在过去的100年里，在与糖尿病的斗争中有24个重要的里程碑

11月14日是联合国糖尿病日。值得一提的是，今年恰逢胰岛素发现100周年。

在过去的100年里，科学家们对不同类型的糖尿病的发病机制有了更深入的了解，这也为患者的护理带来了长足的进步。

2021年6月，《自然》网站介绍了过去100年糖尿病研究历史上的24个重要里程碑。

本文将简要介绍这些重要的里程碑，向为糖尿病治疗做出贡献的医生、科学家、患者、生物医药公司和其他各界人士致敬!

1. 1922年:胰岛素的首次发现和使用

在20世纪20年代早期，科学家发现并纯化了一种胰腺提取物——胰岛素。1922年，14岁的1型糖尿病患者伦纳德·汤普森(Leonard Thompson)接受了胰岛素注射，他的症状改善了。

研究人员在1922年发表的一篇论文中指出，这些结果无疑表明，胰腺提取物对一些1型糖尿病患者有治疗价值。

随后，胰岛素被成功地用于调节1型糖尿病患者的血糖水平，完全改变了这些患者的治疗方式。

1923年，Frederick Banting博士和生理学家John Macleod因他们在胰岛素方面的研究而获得诺贝尔生理学或医学奖。

2. 1965年:糖尿病胰岛病理研究

胰岛素的发现给糖尿病患者的治疗带来了革命性的变化，但糖尿病的病理生理机制在接下来的几十年里仍未被阐明。

1965年，一项重要的组织学研究发现，早发型糖尿病(后来称为1型糖尿病)患者分泌胰岛素的β细胞大量减少，大多数急性疾病患者胰岛周围和胰岛内均有炎症性浸润，这意味着β细胞受到“外来因素”的攻击。这一组织学特征与晚发型糖尿病(2型糖尿病)明显不同。这些对早发型糖尿病患者的研究有助于揭示糖尿病患者胰岛发生的病理过程，并最终导致了改善患者预后的新疗法的诞生。

3.1974年:揭示HLA基因与1型糖尿病有遗传关系

1974年，《柳叶刀》上发表的一篇文章证明，白细胞上存在的HLA蛋白类型与1型糖尿病的发生和患者中抗胰腺自身抗体的发生有关，从而证实HLA基因与1型糖尿病的遗传有关。

4. 1978年:发现1型糖尿病动物模型

BB大鼠和非肥胖糖尿病(NOD)小鼠是两种1型糖尿病动物模型，它们会自发发展为1型糖尿病。这些动物模型使研究1型糖尿病发病和进展的潜在机制以及治疗干预措施的发展成为可能。

5. 1978年:糖尿病并发症的突破性研究

在20世纪中叶，人们已经意识到糖尿病与一系列退行性疾病，包括神经病变、视网膜病变和肾脏疾病之间的联系。

然而，这些并发症与血糖控制之间的确切联系并没有得到足够的重视。1977年，比利时医生让·皮拉特(Jean pirart)发表了一项长达30年的开创性纵向研究的结果。

该研究分析了4398名糖尿病患者的血糖控制和并发症(该研究于1977年首次用法语发表，1978年翻译成英语)。

在研究的前25年里，总共对这些患者进行了近2.1万次检查。

本研究结果反映了血糖控制状态与并发症之间的关系，显示了通过控制血糖降低并发症风险的前景。

6. 1979年:人类合成胰岛素诞生

利用猪或牛胰岛素控制血糖已被广泛应用，挽救了许多患者的生命。然而，从动物胰岛中提取的胰岛素有许多局限性。它们在控制血糖方面的作用不均匀，可能会引起过敏反应。

这主要是由于患者的免疫系统产生了抗胰岛素的抗体。

1979年，Genentech的研究团队在美国国家科学院院刊（pNAS）上发表了一篇论文，首次报道了人类胰岛素的成功合成。在随后的临床试验中，人工合成的人胰岛素不仅具有与动物胰岛素相似的降糖效果，而且安全性良好。

1982年，美国食品和药物管理局批准了合成胰岛素的上市，为患者提供一种免疫原性较低的胰岛素。

7. 1982年:发现胰岛素自身抗体

1982年，研究人员发现了第一个自身抗原:~64kDa型谷氨酸脱羧酶(GAD65)。利用免疫沉淀实验，研究人员分析了10名新诊断为1型糖尿病的儿童的血清，并在其中8人身上发现了这种胰岛蛋白的自身抗体。

胰岛素自身抗体可用于1型糖尿病的预测和诊断。

胰岛细胞抗体及其各种靶点的发现，为1型糖尿病是一种自身免疫性疾病提供了证据，同时促进了疾病预防研究和抗体检测的发展，至今仍在使用。

8. 1986年:细胞因子与1型糖尿病直接相关的发现

1986年发表在《科学》(Science)杂志上的一项研究表明，细胞因子IL-1在介导β细胞死亡中有直接作用。这一发现预示着对胰岛素相关机制的新认识，并为靶向治疗提供了新的方法。

9. 1987:揭示肠促胰岛素的作用

1987年，两篇重要的论文证实了胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide, GLp)与胰岛素分泌之间的关系。研究人员使用人工合成和提取的动物GLp-1片段，在体外实验中发现它们可以刺激胰岛素分泌。

这些研究为进一步探索GLp-1在糖稳态中的作用奠定了基础，最终推动了肠促胰岛素治疗在2型糖尿病中的应用和发展。

10. 1988:发现葡萄糖转运体4 (GLUT4)

1988年发表在《自然》杂志上的一项研究表明，在肌肉和脂肪组织中，胰岛素刺激的葡萄糖转运体与之前报道的葡萄糖转运系统在分子上不同。

第二年，编码这种独特转运体的基因被克隆，几个不同的实验室绘制了其染色体的位置。为了反映其与克隆的GLUT1-3葡萄糖转运蛋白的相似性，将其命名为GLUT4。

11. 1992年:发现单基因糖尿病

20世纪90年代初，基因连锁分析研究发现了一种新的糖尿病形式——单基因糖尿病，这是一种由单个基因突变干扰β细胞功能引起的疾病。

这一发现被认为是该领域的一个重要里程碑，因为它对患者的临床护理和预后有着深远的影响。

12. 1993年:TNF可阻断胰岛素受体信号

在1993年和1995年发表的两篇论文中，科学家发现肥胖动物和肥胖人的脂肪组织中促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)上调，阻断TNF可提高肥胖动物模型性胰岛素敏感性。之后，1996年的一项研究也建立了TNF驱动的胰岛素抵抗的分子基础。

13. 1993年:控制血糖可预防糖尿病并发症

1型“胰岛素依赖型”糖尿病的并发症包括毛细血管、神经和大血管的后遗症。1983年，糖尿病控制和并发症试验(DCCT)开始招募患者，以检查强化治疗是否能改善1型糖尿病患者的预后。

强化治疗是使用外部泵或每天注射胰岛素3次或更多，尽可能安全地将血糖保持在非糖尿病范围内。1993年，糖尿病控制和并发症试验的结果被公布。

试验表明，强化治疗显著降低了糖尿病的并发症。

这项试验结果的公布标志着强化治疗已经成为胰岛素依赖型糖尿病患者的新标准治疗方法。

14. 1995年:减肥手术在2型糖尿病中的作用

1995年发表的一项研究表明，一组接受减肥手术的肥胖患者的2型糖尿病症状明显改善。目前，减肥手术仍是治疗该病最有效的方法之一。

15. 1997年:大庆研究揭示了健康生活方式对预防糖尿病的影响

1986年，中国大庆开展了第一个旨在通过行为干预(包括健康饮食和/或锻炼)降低2型糖尿病发病率的大型随机对照试验。

研究人员招募了577名糖耐量受损的人，并随机进入对照组，或接受饮食、锻炼或饮食加锻炼三种生活干预措施之一。

干预期预计为6年。1997年，大庆的一项研究报告称，与安慰剂相比，糖耐量受损的个体在经过6年饮食和/或运动行为干预后，2型糖尿病的发生率有统计学意义的降低。

2019年，《大庆糖尿病预防研究》30年随访结果发表在《柳叶刀》期刊上。有研究表明，与对照组相比，联合干预组糖尿病发病的中位延迟时间为3.96年，发病风险降低39%。

16. 2000年:发现2型糖尿病的遗传基因

2000年，研究人员发表了一项开创性的基因关联研究，证实ppARG是2型糖尿病的易感基因。

目前，该领域的研究取得了很大进展，已识别出550多个2型糖尿病的危险信号。

从这些遗传因子中获得的宝贵知识已被用于疾病机制和治疗的研究，并可能成为未来精准医学方法的基础。

17. 2002年:CD3特异性抗体首次被证明可以减缓1型糖尿病患者β细胞功能的丧失

2002年，Kevan Herold等人发表了一项小型临床试验的结果。研究对象是最近诊断为1型糖尿病的患者。他们在两周内接受了不断增加剂量的CD3特异性单克隆抗体teplizumab。

该研究发现，接受CD3单克隆抗体单次短期治疗的患者在12个月内β细胞功能恶化较慢。此外，该研究还发现，相对低剂量的CD3单克隆抗体治疗似乎对免疫反应有持久的影响，表明有可能将免疫反应“重新连接”到可耐受的状态。

2005年，其他研究人员在新诊断的1型糖尿病患者中使用另一种CD3特异性单克隆抗体奥替利珠单抗进行了一项规模更大的2期研究。

该研究还显示，在18个月的随访期间，短期CD3单克隆抗体治疗可以改善β细胞功能的保存。

目前，研究人员仍在进行人类1型糖尿病CD3特异性抗体的研究。

18. 2006年:干细胞治疗糖尿病

人类胚胎干细胞系的诞生为利用干细胞治疗多种疾病开辟了可能性，而1型糖尿病尤其适合这一策略。

将产生胰岛素的胰腺β细胞移植到患者体内可能提供长期的治疗，甚至治愈的可能性。

2006年，Novocell(现Viacyte)的研究团队在《自然生物技术》杂志上发表了一篇论文，描述了人类胚胎干细胞分化为能够分泌胰岛素和胰高血糖素的内分泌胰岛细胞的过程。

2008年，研究组将人胚胎干细胞分化的胰岛内胚层移植到小鼠体内，成功分化了动物体内的葡萄糖敏感内分泌细胞，并证明这些细胞可以帮助小鼠抵抗高血糖。

19. 2007年:发现2型糖尿病患者有胰岛炎症

2007年，马克·多纳特(Marc Donath)及其同事的一项研究表明，胰岛素是2型糖尿病和1型糖尿病的病理特征。

这一发现为进一步探索炎症小体激活和抗炎治疗2型糖尿病铺平了道路。

20.2012年，首次发表Treg细胞治疗1型糖尿病的临床数据

2012年和2014年，Marek-Trzonkowska发表了首个用于1型糖尿病患者的调节性T细胞(Treg细胞)临床试验结果。

在一项针对最近发病的1型糖尿病儿童的小型试验研究中发现，使用Treg细胞治疗是安全的、可耐受的，并减少了患者对外源性胰岛素的需求。

一年后，研究者进一步报道Treg细胞的反复治疗是安全的，可以延长β细胞的生存时间。

此外，随访结果还显示，与对照组相比，Treg治疗组患者的胰岛素需求有统计学意义上的降低。

21. 2014年:“人工胰腺”系统改变了患者的生活

2014年，Russell等人报道了一项随机交叉试验的首次结果，该试验使用可穿戴的“人工胰腺”给药系统与胰岛素泵治疗进行比较。

“人工胰腺”系统可以自动输送胰岛素或胰高血糖素。

测试结果显示，与胰岛素泵相比，“人工胰腺”系统为青少年和成人1型糖尿病患者提供了更好的血糖控制。如今，一些“人工胰腺”系统已经被批准在美国和欧洲上市，更多的系统正在进行大规模临床试验，有望帮助更多患者减轻日常管理糖尿病的负担。

22. 2016年:肠促胰岛素药物在控制血糖中的作用

肠促胰岛素药物包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLp-1RA)和二肽基肽酶-4 (Dpp-4)抑制剂。这些药物可以利用GLp-1产生胰岛素影响来改善血糖控制。

2016年发表的一项系统综述和比较分析显示，GLp-1受体激动剂耐受性良好。

此外，多项临床试验结果显示，与安慰剂相比，GLp-1受体激动剂可降低2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险和肾脏疾病的风险。

临床研究也显示GLp-1RA药物可促进2型糖尿病患者体重减轻，降低动脉粥样硬化性心血管疾病和肾脏风险。

23. 2019年:揭示1型糖尿病的感染原因?

2002年，美国和欧洲的临床中心开始招募儿童研究1型糖尿病的环境原因(TEDDY研究)。

基于这项研究，2019年发表的一篇论文指出，长期的B型肠道病毒感染在幼儿1型糖尿病的发展中发挥了作用。

这是人类了解病毒群和1型糖尿病之间联系的重大进展。

24. 2019年:新一代低血糖治疗在减少心血管疾病中的作用

2019年发表的一项meta分析显示，在涉及34322名患者的3项大型临床试验中，不同的SGLT2抑制剂将主要不良心血管事件的发生率降低了11%。

此外，SGLT2抑制剂在降低慢性肾脏疾病风险方面也显示出益处。这些益处随后在没有2型糖尿病的心力衰竭和慢性肾脏疾病患者中得到证实。2019年发布的另一项meta分析发现，在多项临床试验中，GLp-1受体激动剂也可以将主要不良心血管事件的发生率降低12%。

新一代低血糖治疗的这些新好处给2型糖尿病的治疗带来了革命性的变化。今天，随着科学家的不断突破和创新，糖尿病已经从一种致命的急症变成了一种可以控制的慢性病。

面对未来，我们真诚地希望有更多更新的糖尿病治疗方法，对患者进行有效的治疗甚至预防，早日消除糖尿病对人类健康的威胁。

(来源:互联网,仅参考)