前列腺癌类器官

由生物工程师安库尔·辛格(Ankur Singh)领导的一个由多个机构组成的研究小组开发了一种研究工具，为一种几乎无法治愈的前列腺癌提供了新的认识，开辟了一条可能通向新疗法的途径，为患者带来一线希望。

雄激素受体途径抑制剂可以延长晚期前列腺癌患者的生存期。但在这种激素疗法的作用下，约有20%的患者发展为更晚期的神经内分泌前列腺癌，到目前为止，研究人员还没有找到有效的方法来研究这种进展。

“这些患者失去了对激素驱动过程的依赖，传统的治疗方法对他们不起作用，”辛格说，他是埃默里大学(Emory University)和佐治亚理工学院(Georgia Tech)的副教授。

“目前还没有针对性的治疗方法，因此有明显的临床需求。但一个主要的挑战是，我们不完全了解这些肿瘤产生了什么，它所具有的肿瘤微环境的类型，或诱导对治疗药物产生耐药性的因素。目前还没有有效研究这种癌症的模型。”

为了回答这些问题，Singh和他的团队开发了一种前列腺癌类器官，可以帮助他们模拟患者特有的微环境。他们在11月的《先进材料》(Advanced Materials)杂志上描述了这一技术，它为精准医学的发展迈出了重要的一步。

类器官是由病人细胞培养而成的微小的三维组织培养物。它们可以被改造来复制人体的不同器官，或者用来模拟疾病。类器官完全是在体外产生的，对研究人员来说是很有价值的工具，他们可以在不伤害患者的情况下探索真正的人体微解剖的靶向治疗。

科学家们在一种充当细胞外基质的凝胶中培养类器官，细胞外基质是一种包围并支持身体细胞的富含蛋白质的分子网络，帮助细胞相互连接和交流，并在多种细胞功能中发挥关键作用。

Singh在这项研究中的合作者之前已经开发了神经内分泌前列腺癌的Matrigel类器官模型——也就是说，他们在Matrigel(一种从小鼠肿瘤细胞中自然提取的溶液)中培养细胞。利用这些类器官，研究人员发现了一种新的治疗靶点EZH2，这是一种促进肿瘤生长的组蛋白修饰蛋白。使用EZH2抑制剂，他们能够减缓肿瘤的生长。

“EZH2抑制剂可能需要高剂量，而我们刚刚开始了解控制EZH2活性的因素。而且，在一些患者中，EZH2抑制剂可能不能完全消除肿瘤。”Singh说。

他们认为EZH2抑制剂将在合适的肿瘤微环境中发挥全部潜力，这是他们可以设计的——也就是说，不是Matrigel——他们使用多组学方法和显微镜技术分析了111例患者的活检，以彻底描绘这些侵袭性肿瘤。

他们的发现帮助他们设计和开发了一种合成的马来酰亚胺-聚乙二醇水凝胶，它精确地模拟了患者特异性肿瘤的细胞外基质。利用这些类器官，研究人员能够研究基质对肿瘤发展的影响——特别是与将可治疗的前列腺癌肿瘤转化为不可治疗的前列腺癌肿瘤相关的变化。

有了这些新的类器官，他们发现细胞外基质调节EZH2活性和EZH2抑制剂的功效，这是一个以前鲜为人知的现象。他们还发现了一种潜在的新的治疗靶点，一种叫做DRD2的分子。目前，DRD2抑制剂正在神经胶质瘤的临床试验中进行测试，但从未在神经内分泌前列腺肿瘤中进行测试。

Singh的团队发现，在患者体内发现的某些细胞外基质可以使神经内分泌肿瘤对DRD2抑制剂产生耐药性，但这种耐药性可以通过联合治疗克服:首先，一种EZH2抑制剂重新编程细胞，使它们更容易受到DRD2抑制。

“作为一种单药靶向治疗，DRD2非常令人兴奋，”Singh说，这项工作可能会发展成为精准医疗的新标准。

“并不是每个病人的肿瘤微环境都是一样的，”Singh说。“我们可以取一个活检样本，描绘患者的微环境，获取特定信息，创建一个可以用药物治疗的类器官模型，并开发个性化的治疗方案。为精准肿瘤学量身定做对我们来说将是非常巨大的。这是最初的想法。这是我们的最终目标。”

Extracellular Matrix in Synthetic Hydrogel-Based prostate Cancer Organoids Regulate Therapeutic Response to EZH2 and DRD2 Inhibitors