基因开关在发育障碍中的作用在很大程度上被低估了。
胚胎发育遵循着微妙的阶段:为了一切顺利，许多基因必须根据一个非常细致的计划和节奏来协调它们的活动。这种精密机制有时会失效，或多或少会导致致残性畸形。瑞士日内瓦大学(UNIGE)的一个研究小组通过研究参与下肢构造的基因之一pitx1基因，发现了这个基因激活过程中的一个小干扰是如何在畸形足(一种常见的足畸形)的起源。事实上，如果没有一个基因开关，即使是一个功能齐全的基因也无法正常运作。这些短的DNA序列为DNA转录成RNA提供了信号，并且在这一机制中是必不可少的。当其中一个开关缺失时，激活该基因的细胞比例就会降低，从而阻碍了下肢的正常发育。这些结果发表在Nature Communications，强调了迄今在很大程度上被低估的基因开关在发育障碍中的作用。
在胚胎发育过程中，必须精确地激活或抑制数百个基因，才能使器官正常发育。这种活性控制是由短DNA序列指导的，通过结合细胞核中的某些蛋白质，充当真正的开/关开关。当开关打开时，它启动基因转录成RNA，然后翻译成蛋白质，然后执行特定任务
领导这项研究的大学医学院遗传与发育医学系教授Guillaume Andrey解释说，如果没有这一点，基因将持续开启或关闭，因此无法在正确的时间、正确的地点选择性地发挥作用。
一般来说，每个基因都有几个开关，以确保该机制是稳健的。“但是，其中一个开关的丢失是否会产生后果？”Andrey实验室的博士后研究员、该研究的第一作者之一Raquel Rouco说，这就是我们想在这里通过将pitx1基因作为模型来测试的，该基因在下肢构造中的作用是众所周知的。”
导致畸形足的细胞激活减少
为了做到这一点，科学家们使用基因工程工具CRISpR-CAS9修改了小鼠干细胞。该研究小组的博士生、共同第一作者Olimpia Bompadre解释说:“在这里，我们去掉了pitx1的一个名为pen的开关，并添加了一个荧光标记，让我们可以看到基因的激活。然后，这些经过修饰的细胞与小鼠胚胎细胞聚集在一起，以便我们研究它们的早期发育阶段。
通常情况下，未来腿上大约90%的细胞会激活pitx1基因，而10%的细胞不会。”Guillaume Andrey解释说:“然而，当我们移除pen开关时，我们发现没有激活pitx1的细胞比例从10%上升到20%，这足以改变肌肉骨骼系统的结构，并诱发畸形足。”事实上，非活性细胞的比例增加了，特别是在下肢的未成熟细胞和不规则结缔组织中，这种组织对构建肌肉骨骼系统至关重要。
许多基因都有同样的机制
除了pitx1基因和内翻足，UNIGE的科学家们还发现了一个普遍的原理，它的机制可以在大量的基因中找到。因此，有缺陷的基因开关可能是许多畸形或发育性疾病的根源。此外，基因并不控制体内单个器官的发育，而是通常参与多种器官的构建。“一种非致命的畸形，比如畸形足，可能是身体其他部位疾病的指标，虽然不能立即发现，但可能更危险，”作者总结说。“如果我们能够准确地解释每个突变的行为，我们不仅可以阅读基因组中的信息来找到畸形的根本原因，还可以预测其他器官的影响，这些影响会悄悄地发展，以便尽早干预。”
Nature Communications
DOI10.1038/s41467-021-27492-1