图:皮肤细胞核(蓝色)和皮肤最外层(绿色)角质层，这是特应性皮炎的特征性增厚。除了结构蛋白外，还含有脂质和保湿因子，这些在特应性皮炎中并不充分存在。切片用苏木精染色，染色后进行处理。
资料来源:MDC Lee Lab
全世界有高达20%的儿童和3%的成人患有慢性炎症性皮肤疾病湿疹，也被称为特应性皮炎。典型的症状是肘部内侧或膝盖后部的干燥、发炎和非常痒的皮肤斑块——但湿疹可能发生在全身。这种情况通常是由接触过敏原引发的，过敏原会导致过度活跃的免疫反应和皮肤中的炎症反应。湿疹属于过敏性疾病，包括哮喘、花粉热和食物过敏。
研究人员从家庭和双胞胎研究中估计，三分之二的湿疹易感性是由于遗传因素，而环境因素占疾病风险的三分之一。“之前的研究已经发现了32个与湿疹相关的基因位点，”赫姆霍尔兹协会(MDC) Max Delbrück分子医学中心的Lee教授说。然而，这仅仅解释了大约15%的这种疾病的遗传性。直到最近，全基因组关联研究只能分析人群频率至少为5%的遗传变异。Lee说:“我们的研究是首次调查罕见变异在湿疹中的作用。”最近的研究表明，罕见的基因变异在许多常见疾病中发挥着重要作用，如炎症性肠病、哮喘和癌症。Lee和她的同事在MDC研究小组的慢性炎症和过敏性疾病的分子遗传学中已经在科学杂志《自然通讯》上描述了11种与湿疹相关的罕见变异。
研究规模越大，发现罕见基因变异的几率就越大两个人的DNA序列大约每1000个碱基对就不同。这些单核苷酸多态性(SNps)随机分布在整个基因组中，说明了人们的遗传个性——因此也说明了他们对某些疾病的易感性。遗传关联研究在湿疹患者和健康人之间寻找频率有显著差异的变异。为了检测罕见的变异，需要大量的研究人群。在这项研究中，来自世界各地的研究小组贡献了来自20016名湿疹患者和380,433名对照受试者的数据。
最常见的基因分型方法是使用DNA微阵列——芯片包含多达几百万个snp的DNA片段。虽然微阵列被设计用来对常见的变异进行基因型，但一种数学技巧让研究人员也能找到罕见的变异。该研究的主要作者之一Ingo Marenholz博士解释说:“在DNA链上靠近的单核苷酸多态性倾向于共同遗传。”“我们利用这一知识，以一定的概率预测基因分型阵列中不包括的snp。”这种统计过程，即所谓的imputation，使用参考数据集从现有数据集中提取额外的信息。该研究小组是第一个对湿疹进行关联研究的
抗炎酶失活“使用这种方法，我们发现了11个新的变异，在人群中频率低于5%，”Marenholz报告说。“我们估计，在所有正在研究的变异中，罕见变异占了20%以上的疾病风险。”一些已识别的变异位于蛋白质编码的基因区域。在这里，它们引起了氨基酸的变化，改变了蛋白质序列。这位科学家解释说，这些变体将成为随后的功能研究的很好的候选者。经鉴定该蛋白编码基因为DUSp1、NOTCH4和SLC9A4，在皮肤中检测到DUSp1和NOTCH4编码的蛋白。
DUSp1参与抗炎酶的失活。研究人员模拟了这种蛋白质中的氨基酸变化，发现一种发生在靶蛋白结合的分子部位，另一种发生在活性部位附近。进一步的研究将显示这些变异是否会影响皮肤炎症反应的调节。
新的治疗方法即将问世特应性皮炎通常是婴儿期的第一种过敏性疾病，也可能是所谓的“特应性行军”的第一步。湿疹会增加日后患哮喘、花粉热和/或食物过敏的风险，为一生成为过敏患者铺平道路。“如果我们能更好地控制特应性皮炎，我们可能也能减少其他过敏性疾病，”Marenholz说。湿疹目前还不能治愈，但越早治疗越有效。研究人员目前正在研究早期和一致的湿疹治疗是否可以中断特应性进展。
Marenholz乐观地说:“全基因组研究的力量在于能够发现以前未知的疾病机制——这些可能成为新的治疗方法的有希望的靶点。”目前，湿疹通常通过在皮肤上局部应用抗炎剂来治疗。在严重的情况下，系统治疗免疫调节剂是选择的治疗。
文章标题湿疹罕见变异分析发现DUSp1, NOTCH4和SLC9A4的外显子变异