先前的 GWAS 研究表明，强迫症的遗传力与新发突变（de-novo突变）或由于亲本生殖细胞中的变异而首次出现的基因改变之间存在联系。研究人员试图确定哪些变异使个体易患强迫症。研究小组发现，与染色质修饰调控有关的新发突变子集作为强迫症风险因素发挥了重要作用。

强迫症 (OCD) 是一种影响百分之一的美国人口的精神疾病，但强迫症的根本原因仍然相对未知。然而，最近的研究强调了这种精神疾病发病的潜在生物学原因。

强迫症以慢性焦虑、抑郁、强迫行为和困难的生活质量为特征，了解强迫症对于帮助治疗患有这种疾病的个体很重要。一项新的研究报告了在强迫症患者中发现罕见的新发突变，可以更好地了解这种疾病，并可能为开发新疗法提供信息。

最近的研究表明，遗传变异可能构成强迫症发展的风险因素。以前的全基因组关联研究（GWAS）暗示了“从头范式”假设，表明罕见的遗传变异可能有助于强迫症的发展。在一项新的研究中，中国上海交通大学的林关宁教授（Guan Ning Lin）及其同事研究了这一假设，将整个基因组的特定新发突变确定为强迫症的危险因素。他们的发现发表在题为“De novo mutations identified by whole-genome sequencing implicate chromatin modifications in obsessive-compulsive disorder.”的一篇论文中。这项研究是第一个对患有强迫症的家族进行全基因组新发突变分析。

之前的 GWAS 已经提出了强迫症遗传力和新发突变之间的联系，或者由于亲本生殖细胞（精子或卵子）中的变异而首次出现的基因改变。Lin 和同事试图确定哪些特定的新发突变使个体易患强迫症。

通过对 53 个不相关的亲子家族的基因组 DNA 进行测序，研究人员发现，一部分与染色质修饰调控有关的新发突变在 OCD 风险因素中发挥着重要作用。由于染色质修饰和调节影响产前和产后发育，已知染色质修饰基因与各种神经发育障碍有关。

在新文章中，研究人员指出，三种染色质修饰剂——SETD5、KDM3B和ASXL3——的新发突变提示“OCD 候选风险基因”，因为它们能够通过表观遗传修饰调节神经递质表达。

“我们发现，在强迫症病例和对照组之间，KDM3B和多巴胺基因之间的整体表达发生了显着变化，”作者写道。“相比之下，ASXL3和谷氨酸之间以及ASXL3和血清素之间的整体共表达被轻微破坏，[和]SETD5和血清素基因HTR1D之间的共表达发生了显着变化。”

新发结构变异

此外，受强迫症影响的个体基因组内的新发结构变异暗示了FBL基因的杂合新发缺失，从而导致强迫症表型。研究发现，“FBL与多巴胺基因SV2C 的共表达发生了显着变化”。

研究人员表示，这些罕见的从头突变“在启动子锚定的染色质环中显著富集……[并且]在锌指基因区域内发生的突变显着更高并且重复出现，其特征是组蛋白标记 H3K9me3 的高频率， H4K20me3 和 H3K36me3 以及其他标记的频率相对较低。”此外，研究人员观察到“新发突变基因明显比对照更耐受突变，这与新发突变可能是强迫症的重要危险因素的假设一致。”

这些强迫症三人组的基因组测序使研究人员能够比较受强迫症影响的个体与迟发性运动障碍 (TD) 的新发突变模式，这表现出一些相似之处。他们指出，研究人员观察到这些疾病之间的基因重叠比预期的要多，并指出“我们观察到这两种疾病的富集之间存在很强的正相关性……表明这两种疾病之间共有许多功能性生物学途径。”这一发现有助于理解为什么 OCD 和 TD 经常同时发生。

然而，研究表明，携带这些突变的基因在大脑中存在差异表达：OCD 突变基因在背侧丘脑和星形胶质细胞中富集，而 TD 突变基因在枕叶皮层和 GABA 能神经元中富集。通过对 OCD 和 TD 的分析，研究人员得出结论：“这两种疾病有明显、不同的发展模式。”

“这些结果表明，涉及SETD5、KDM3B、ASXL3和FBL 的染色质修饰可能是神经递质系统表达的上游调节剂，它控制着必要的神经认知功能。这种级联的任何部分的中断都可能导致异常的强迫表型，”研究人员总结道。