急性髓系白血病影响血液和骨髓细胞，是一种特别危险的癌症。超过一半的60岁以下患者死亡。对于60岁以上的患者，这一比例上升到85%。一个团队现在已经确定了一种以前未知的机制，它可能会导致新疗法的开发。AMpK是肿瘤细胞能量平衡的关键酶，它的选择性激活确实会通过触发细胞应激反应而导致肿瘤细胞死亡。此外，科学家们在该疾病的动物模型中成功地利用了这种能量缺口：两种药物的组合——其中一种已经上市——确实显示出了希望。然而，它们对白血病干细胞的有效性尚未得到证实，因为白血病干细胞有能力逃避许多治疗以重新启动肿瘤生长。

杰罗姆·塔姆布里尼（Jérôme Tamburini）是医学系副教授、大学医学院肿瘤血液学转化研究中心（CRTOH）副教授、瑞士癌症中心莱曼（SCCL）副教授、巴黎大学教授，他正在研究急性髓系白血病中肿瘤细胞的能量机制。他对一种叫做AMpK的细胞信号通路特别感兴趣。“AMpK是细胞能量水平的主要检测器，”Jérôme Tamburini解释道。“当能量不足时，这一途径被激活，并启动某些营养物质的降解以产生必要的能量——这一过程被称为分解代谢。没有能量，任何细胞都无法存活，有可能在肿瘤细胞中选择性地操纵这一机制以导致其破坏，同时保护健康细胞吗？”

2015年，Jérôme Tamburini和他的同事与葛兰素史克（GSK）实验室一起参与了一种药理成分——GSK621——的开发，该成分在体外被证明是AMpK的优秀激活剂。Jérôme Tamburini解释说：“在这一初步的原理证明之后，我们必须破译工作中的生化机制，以便详细了解它们，尤其是GSK621在白血病细胞中激活了哪些细胞途径，这是希望利用这一现象进行治疗的第一步。”

两种药物的有效结合

第一步是对人类肿瘤细胞进行基因表达分析，鉴定出一种酶pERK，这种酶对GSK621的存在特别有反应。这是内质网应激反应的关键因素，内质网是一种专门用于蛋白质和脂质代谢的细胞内结构。“AMpK的激活从而触发pERK的激活，接着是一系列导致细胞凋亡的反应，即细胞的程序性死亡，”Jérôme Tamburini解释道。“此外，GSK621对AMpK的激活使细胞对另一种药理药物venetoclax的作用敏感，这种药物现在广泛用于治疗急性髓系白血病，尽管单独使用时效果有限。”

然后，科学家们在携带人类肿瘤细胞的小鼠身上结合使用这两种药物，发现这种结合比单一疗法更有效地控制肿瘤的发展。虽然GSK621还没有被设计成药物，但其他产品目前正在临床试验中，以对抗代谢疾病，激活AMpK通路。Jérôme Tamburini解释说:“了解了其中的机制，我们发现了以前未知的潜在治疗靶点。我们现在将能够审查所有已知的对这些途径有影响的药物，并确定哪些组合将是最有效的。”

那么白血病干细胞呢?

白血病干细胞存在于肿瘤内的一小群细胞中，只有在最初的治疗成功后，才能通过其再次扩散肿瘤的能力来检测。复发的主要原因是，这些细胞对通常用于治疗白血病的治疗方法非常敏感。此外，还缺乏证据来确定大量激活AMpK对它们的影响。“在测试针对人类AMpK/pERK机制的药物组合之前，我们需要确定它们对白血病干细胞的作用，”作者总结道。

Adrien Grenier, Laury poulain, Johanna Mondesir, Arnaud Jacquel, Claudie Bosc, Lucille Stuani, Sarah Mouche, Clement Larrue, Ambrine Sahal, Rudy Birsen, Victoria Ghesquier, Justine Decroocq, Fetta Mazed, Mireille Lambert, Mamy Andrianteranagna, Benoit Viollet, patrick Auberger, Andrew A. Lane, pierre Sujobert, Didier Bouscary, Jean-Emmanuel Sarry, Jerome Tamburini. AMpK-pERK axis represses oxidative metabolism and enhances apoptotic priming of mitochondria in acute myeloid leukemia. Cell Reports, 2022; 38 (1): 110197