图片:在小鼠身上，每周一次的强的松剂量在白天开始时给予，而不是在夜晚周期开始时给予，可以增强肌肉活动
来源:辛辛那提儿童
每年，大约有2万名儿童被诊断出患有杜氏肌营养不良症，这是一种罕见的遗传疾病，会导致进行性肌肉无力和其他全身损伤。
杜氏病主要影响男性，通常在4岁时确诊。虽然多种疗法可以减缓病情发展，延长寿命，但目前还无法治愈这种疾病。那些出生在杜兴家族的人很少活过25岁。
2017年，研究人员了解到，与每日剂量相比，每周剂量的强的松(一种广泛使用的类固醇)似乎能更好地支持衰弱的肌肉，同时还能减少每日摄入引起的显著副作用。现在，一项新的研究报告说，一天中提供药物的时间可能对这种治疗的有效性至关重要。
基于小鼠模型的详细发现发表在2022年2月18日在线版的《科学进展》杂志上。Mattia Quattrocelli博士，辛辛那提儿童心脏研究所的研究员，是这项研究的通讯作者。共同作者包括实验室团队成员Michelle Wintzinger和Karen Miz辛辛那提儿童和西北大学研究人员Daniel Levine博士、Clara peek博士、Joseph Bass博士和Elizabeth McNally博士。
这些发现代表了时间药物学领域的又一进步。时间药物学研究的是药物是如何与我们身体的昼夜节律同步或冲突发挥作用的。这一领域的许多重要发现都是由辛辛那提儿童医院(Cincinnati Children 's)的专家领导的，该医院最近成立了全国唯一一家专门治疗儿童昼夜节律睡眠障碍的诊所。
确定在杜兴患者中使用泼尼松的明确的时间影响很可能有助于改善受影响儿童的预后，但它也提出了使用其他类固醇的时间问题。超过250万的美国人使用强的松和类似的药物来控制炎症，从治疗过敏到防止器官移植排斥反应。
“我们的生物钟系统非常复杂。我们不仅有大脑中一个特殊区域决定的中央昼夜节律，而且我们所有的组织——比如肌肉——都有自己内部的分子时钟持续滴答作响，”Quattrocelli说。“我们开始更多地了解服药时间对药物在我们组织中的作用的重要性。”
“在这项研究中，我们关注的是肌肉时钟和药物激活分子之间的相互作用。但是还需要更多的研究来确定这些发现如何能超越我们所研究的强的松的具体用途。”他说。
可能用于精确计量的工具
在老鼠身上，研究人员发现，每周一次的强的松剂量在光照期开始时(大约早上7点)给予可以促进肌肉功能。该团队观察到，处理提高了养分利用，并加强了肌肉线粒体生物能。它还增加了耐力，改善了肌肉质量和肌肉力量。然而，当给药发生在黑暗期时，这些反应消失。
由于老鼠主要是夜行性动物，它们的生物钟与人类差别很大，所以一天中达到最有益效果的特定时间对人类和老鼠来说是不同的。然而，Quattrocelli和他的同事报告说，许多涉及肌肉细胞活动的时间机制在小鼠和人类之间是保守的，这表明时间对于治疗肌肉疾病的人也很重要。
如果在未来的人体研究中得到证实，这些发现表明，精确的用药时间可能会使药物效益最大化，同时避免在一天中错误的时间给药可能产生的副作用。这可能有助于提高治疗效果，并可能提高一系列肌肉疾病的生活质量，从肌肉营养不良到衰老，再到代谢应激。
需要更多的研究来探究其影响
这项研究只集中在强的松和肌肉组织。其他合成糖皮质激素的时间有效性，如地塞米松和vamorolone(目前用于杜氏肌营养不良症的试验(NCT03439670))仍有待确定。
美国西北大学正在进行另一项实验性临床试验(NCT04054375)，该试验每周使用一次强的松治疗非杜氏肌营养不良症。这项试验正在根据这里报道的新发现调整药物摄入的时间。
患者被要求在他们的最后一餐之后(晚上7-9点)服用该药，这是为了反映在老鼠身上发现的阳性结果。Quattrocelli说:“试验结果仍在等待中，有望为我们改进用于肌肉营养不良和其他疾病的时间药理学方法提供信息。”
除了不同的药物特性外，各种组织都有自己的内部时钟。因此，还需要更多的研究来确定泼尼松的昼夜效应是否也适用于治疗影响其他器官组织的疾病。值得注意的是，大多数强的松的使用与控制炎症有关，通常是在免疫条件下，而不是肌肉疾病。治疗免疫疾病的日间研究才刚刚开始。
“我们身体的每个组织都有一个内部时钟，这项工作报告了一个事实，即我们可以利用肌肉的内部时钟与特定时间的药物剂量相互作用，以提高药物对能量和功能的积极影响。”然而，还需要更多的研究来精确地将这些发现转化为人类。”Quattrocelli说。“除了老鼠是夜行动物而人类主要是白天活动的这一明显区别之外，我们必须考虑到许多因素，这些因素将不可避免地影响我们人群的时间药理学。”例如，与老鼠相比，人类的饮食、工作、玩耍和睡眠模式要复杂得多。所有这些差异都需要进一步探索，才能将基于老鼠的学习转化为人类的医疗护理。”
文章标题Muscle mitochondrial remodeling by intermittent glucocorticoid drugs requires an intact circadian clock and muscle pGC1?