“EZH2在癌症进展过程中发挥着非常重要的作用，是一个已知的适合药物开发的靶点，”北卡罗来纳大学莱恩伯格分校的格雷格·王（Greg Wang）博士说，他是北卡罗来纳大学医学院生物化学、生物物理和药理学副教授，也是这篇研究文章的共同第一作者。“我们对小分子pROTAC同时靶向癌细胞中的EZH2和cMyc的效率感到惊讶。”
某些亚型的血癌，如急性白血病，依靠多种机制维持侵袭性癌细胞的生长。值得注意的是，这些机制包括由EZH2(一种染色质调节酶)和cMyc(一种显著的致癌因子)驱动的机制。北卡罗来纳大学的研究人员现在表明，这两个因素可以直接相互联系，调节癌症细胞的基因表达的特定程序。
为了开发靶向EZH2和cMyc的药理学方法，他们与西奈山伊坎医学院的化学生物学家合作，基于蛋白质水解靶向嵌合体(pROTAC)技术，设计了一种新的小分子MS177。MS177同时靶向EZH2和cMyc，从而抑制肿瘤生长。
他们的发现发表在《Nature Cell Biology》网站上。
他们发现，在急性白血病细胞中，EZH2具有两种不同的染色质结合模式，引发两种不同的基因调控程序。一方面，EZH2形成典型蛋白复合体，称为pRC2，导致一组基因组区域的基因抑制;另一方面，EZH2与cMyc相互作用，激活与上述不同的基因组位点的基因表达。这就解释了为什么目前的EZH2小分子抑制剂不能完全阻断EZH2。该研究的第一作者之一、北卡罗来纳大学莱恩伯格分校博士后研究员王博士说。
研究人员报告称，MS177在癌细胞中实现了靶向效应，并显示出深远的肿瘤杀伤作用。“与现有的酶抑制剂相比，MS177更有可能在治疗急性白血病患者时表现得更好。据我们所知，EZH2和cMyc的双靶向剂还没有开发出来。cMyc很难‘下药’，”王博士说。“因此，MS177是根据上述致瘤途径治疗其他癌症的有希望的候选药物。”
EZH2 noncanonically binds cMyc and p300 through a cryptic transactivation domain to mediate gene activation and promote oncogenesis