科学家报告称，他们在肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者身上发现了一系列可能具有治疗意义的表观遗传修饰。由来自16个国家的76名研究人员组成的大型研究小组在《Science Translational Medicine》杂志上发表了题为“Genome-wide study of DNA methylation shows alterations in metabolic, inflammatory, and cholesterol pathways in ALS”的研究报告。

肌萎缩性侧索硬化症是一种致命的神经退行性疾病，在美国约有18000人受到影响，目前尚无治愈方法。各种原因尚不完全清楚，但该病的遗传率约为50%，这表明ALS的发病可由遗传和环境/生活方式的风险因素引起。

尽管已经在小样本患者中研究了表观遗传风险因素，但到目前为止，还没有对ALS患者的DNA甲基化模式进行大规模的全基因组分析，以衡量患者的生存情况，导致了相互矛盾的结果，只有少数确定的因素。因此，世界各地的研究人员一直在整理他们的全基因组分析研究(GWAS)的结果，以识别不同的表观遗传模式，为了解ALS的病因和疾病过程提供信息。然后，他们进行了一项大规模的DNA甲基化研究，以确定42个与表观遗传因素(如代谢、胆固醇生物合成和免疫)相关的基因的差异甲基化位置(DMps)。

研究小组发现，在DMps上注释的基因在与胆固醇生物合成相关的通路上富集。DHCR24、ABCG1、MSM01和SLC7A11基因具有高于平均水平的DNA甲基化模式，与HDL和总胆固醇相关，以及与BMI相关的性状(糖尿病和肝脏脂肪含量)。此外，先前与酒精摄入有关的SLC7A11被证明是ALS的表观遗传风险因素。

“在SLC7A11中发现的关联，以及由此延伸的酒精作为ALS的危险因素，与ALS的两个公认的病理过程有关;谷氨酸兴奋性毒性和/或氧化应激，”科学家写道。

随后，基因组分析表明肌萎缩性侧索硬化症风险与血液胆固醇之间的联系，也可能表明脊髓和大脑中的胆固醇水平升高。

研究小组还发现，代谢改变可以作为肌萎缩性侧索硬化症发病的表观遗传因素。他们指出，“在ALS患者的整个病程中BMI都在降低，以及各种其他全身代谢改变，包括高代谢和高脂血症，都有报道……新陈代谢可能会因线粒体缺陷、不受控制的肌束或呼吸困难增加而改变。”

根据研究人员的说法，这些被破坏的通路“可能是一种治疗干预的潜在途径，因为饮食代表了一种可改变的因素……[并且]可以通过补偿脂质代谢缺陷或补偿较低BMI时增加的能量需求，从而有利于疾病的预后。”

这项新研究还包括关于免疫系统及其在ALS中的作用的数据。免疫相关特征如IgE、哮喘和过敏敏感性的基因丰富。这些富集与白细胞比例的改变有关，特别是ALS患者中粒细胞比例的升高和淋巴细胞比例的降低。研究人员表示，“粒细胞比例的增加与较差的预后有关……有助于神经炎症。”

这些发现对于潜在的治疗干预是有希望的，因为白细胞的活性可以被药物改变。