如今的科学家有了一种新工具，可以帮助他们解开免疫系统之谜，这要归功于哈佛大学(Harvard University)威斯生物启发工程研究所(Wyss Institute for biomedical Inspired Engineering)的一组研究人员。他们在一个微流体器官芯片装置中培养人类B细胞和T细胞，并诱导它们自发形成有功能的淋巴滤泡——这种结构存在于淋巴结和人体其他部位，介导免疫反应。它们由存放幼稚B细胞和T细胞的不同腔室组成，当它们暴露于特定的抗原时，它们一起启动级联反应，导致完全的免疫反应。

除了允许研究人员调查免疫系统的正常功能，这些淋巴滤泡(LF)芯片也可以用来预测各种疫苗的免疫反应。这项成果今天发表在《Advanced Science》杂志上。

“动物一直是开发和测试新疫苗的黄金标准研究模型，但它们的免疫系统与人类的免疫系统有很大不同，不能准确预测人类对它们的反应。我们的LF芯片提供了一种方法来模拟人类免疫反应对感染和疫苗接种的复杂编组，并可以显著加快未来疫苗生产的速度和质量。”

一个偶然的发现

像许多伟大的科学发现一样，LF芯片项目是在实验室中偶然发现的结果。想要研究血液中循环的B细胞和T细胞进入组织后如何改变它们的行为，所以他们从人类血液样本中获取这些细胞，并将它们放入一个微流控器官芯片设备中培养，以复制它们遇到某个器官时的物理状态。

当细胞被放置在设备内的两个通道中的一个时，没有什么显著的变化——但当研究人员开始让培养基通过另一个通道喂养细胞时，他们惊讶地发现，B细胞和T细胞开始自发地在器官芯片内组织成3D结构，看起来类似于“生发中心”——在LF内发生复杂免疫反应的结构。戈亚尔说:“这太出乎意料了，我们完全偏离了最初的实验，专注于试图弄清楚它们是什么。”

当研究人员开始探索在流动条件下器官芯片内部形成的神秘结构时，他们发现这些细胞正在分泌一种叫做CXCL13的化学物质。CXCL13是LF形成的标志，无论是在淋巴结内，还是在应对慢性炎症的身体其他部位，如癌症和自身免疫条件下。

该团队还发现，Lf内的自组装芯片上的B细胞也表达了一种称为激活诱导胞苷脱氨酶(AID)的酶，这种酶对激活B细胞对抗特定抗原至关重要，而在血液循环中的B细胞中并不存在。

在标准的2D培养皿中培养的细胞中既没有CXCL13也没有AID，这表明科学家们确实成功地从循环血细胞中创造出了有功能的Lf。

在人体内的LFs中，被激活的B细胞成熟并分化为浆细胞等多种类型的子代细胞，这些子代细胞分泌大量针对特定病原体的抗体。研究小组在实验室中使用多种刺激来激活B细胞，如细胞因子IL-4和抗CD40抗体的结合，或死亡细菌，然后在LF芯片中检测到浆细胞的存在。值得注意的是，浆细胞在LFs内集中成簇，就像在体内一样。

“这些发现是特别令人兴奋,因为他们证实,我们有一个功能模型,可以用来解开一些人体免疫系统的复杂性,包括其对多种类型的病原体的反应,“pranav prabhala说,Wyss研究所的技术人员和论文的第二作者。

在芯片上预测疫苗的有效性

现在，科学家们已经有了一个可以启动免疫反应的功能性LF模型，他们探索了LF芯片是否可以用于复制和研究人类免疫系统对疫苗的反应。

在人体中，疫苗诱导一种叫做树突状细胞的特殊细胞吸收注射的病原体，并迁移到淋巴结，在淋巴结表面呈现病原体的碎片。在这里，这些抗原呈递细胞在LF中的局部T细胞的帮助下激活B细胞，导致B细胞分化为浆细胞，产生针对病原体的抗体。为了复制这一过程，研究人员将树突细胞与来自四个不同人类捐赠者的B细胞和T细胞一起加入到LF芯片中。然后，他们给芯片接种了一种针对H5N1型流感病毒的疫苗，以及一种名为SWE的佐剂，这种佐剂已知可以增强对疫苗的免疫反应。

接受疫苗和佐剂的LF芯片产生的浆细胞和抗流感抗体明显多于2D培养的B细胞和T细胞，或接受疫苗但没有佐剂的LF芯片产生的浆细胞和抗流感抗体。

随后，该团队用来自8个不同捐赠者的细胞重复了这个实验，这次使用的是商业上可用的Fluzone流感疫苗，保护人体免受三种不同病毒株的感染。再一次，经治疗的LF芯片中出现了大量的浆细胞和抗流感抗体。他们还测量了接种的LF芯片中已知由激活的免疫细胞分泌的四种细胞因子的水平，发现其中三种(IFN-γ、IL-10和IL-2)与接种Fluzone疫苗的人血清中发现的相似。

Wyss的研究人员现在正与制药公司和盖茨基金会合作，使用他们的LF芯片测试各种疫苗和佐剂。

“新冠肺炎大流行引发的疫苗开发工作的速度令人印象深刻，但需求的增加突然使传统的动物模型资源稀缺。LF芯片为研究人类对感染和疫苗的免疫反应提供了一种更便宜、更快、更具有预测性的模型，我们希望它将简化和改进未来针对许多疾病的疫苗开发。”

Girija Goyal, pranav prabhala, Gautam Mahajan, Bruce Bausk, Tal Gilboa, Liangxia Xie, Yunhao Zhai, Roey Lazarovits, Adam Mansour, Min Sun Kim, Aditya patil, Danielle Curran, Jaclyn M. Long, Sanjay Sharma, Abidemi Junaid, Limor Cohen, Thomas C. Ferrante, Oren Levy, Rachelle prantil‐Baun, David R. Walt, Donald E. Ingber. Ectopic Lymphoid Follicle Formation and Human Seasonal Influenza Vaccination Responses Recapitulated in an Organ‐on‐a‐Chip. Advanced Science, 2022; 2103241 DOI: 10.1002/advs.202103241

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