图片:2019年，Natasha Kirienko(左)和Svetlana panina在Kirienko的莱斯大学实验室。Kirienko是生物科学副教授，panina是Kirienko实验室的前博士后研究助理，他们与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员合作，研究潜在的线粒体自噬诱导药物，这些药物可以与其他化疗药物相结合，对白血病进行有效的联合治疗。
图片来源:Jeff Fitlow/Rice University
来自莱斯大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了潜在的新药物，与其他药物协同作用，对白血病进行致命的组合式打击。
这种潜在的药物距离在癌症患者身上进行测试还有几年的时间最近发表的研究在《白血病强调了它们的前景和导致它们发现的创新方法。
在之前的研究中，Rice生物化学家Natasha Kirienko和MD Anderson的医学科学家Marina Konopleva的研究小组筛选了大约4.5万个小分子化合物，以找到一些靶向线粒体的化合物。在这项新研究中，他们从8种最有希望的化合物中挑选了8种，分别确定了5到30种密切相关的类似物，并进行了数万次测试，以系统地确定每种类似物对白血病细胞的毒性，无论是单独服用还是与阿霉素等现有化疗药物联合服用。
该研究的主要作者Svetlana panina说:“最大的挑战之一是建立对癌细胞和健康细胞进行测试的最佳条件和剂量。”她是德克萨斯大学奥斯汀分校的研究员，在赖斯大学进行博士后研究期间进行了这项研究。“我们之前发表的细胞毒性实验的结果是有用的，但我们对这些小分子化合物知之甚少。它们没有一个在其他研究中被完整地描述过，我们必须从头开始，决定使用多少，它们在细胞中起什么作用，所有的一切。所有的剂量和治疗条件都必须通过多次初步实验进行调整。”
在之前的工作中，基里延科的实验室已经展示了这八种化合物针对的是细胞内的能量产生机制——线粒体。在每个活细胞中，每分钟都有数十到数千个线粒体在工作，就像所有机器一样，它们会随着使用而磨损。这八种化合物会诱导线粒体自噬，这是细胞例行的例行工作，用来使过了巅峰期的线粒体退役并回收。
在极度紧张的时候，细胞可以暂时放弃线粒体噬来获得紧急的能量提升。癌症以劫持这些程序来促进病态增长而臭名昭著。例如，先前的研究表明，白血病细胞的线粒体受损程度远高于健康细胞，而且对线粒体受损也比健康细胞更敏感。
基里连科和科诺普列娃推断，诱导线粒体吞噬的药物可能会削弱白血病细胞，使它们更容易受到化疗的影响。
“我们假设，如果它们激活线粒体噬，它们可能对白血病细胞特别有毒性，”这项新研究的通讯作者基里连科(Kirienko)说。“事实上，我们发现8个小分子化合物中有6个对白血病细胞是致命的。然后我们想更深入地研究它们。所以我们研究了密切相关的分子，我们研究了组合。”
当两种或两种以上的药物联合使用时，研究人员也可以单独使用它们，并比较每种方案的有效性。
基里连科说:“有一个数字叫做协同系数，它可以量化药物之间的相互作用。”“如果这个系数是负的，那么这些药物就是对抗性的，相互作用。零表示没有影响，正数表示正面互动。超过10就被认为是协同效应。”
基里连科说，例如，目前一种治疗白血病的处方药组合——阿霉素和阿糖胞苷——协同系数为13。该团队的实验表明，几种线粒体自噬诱导化合物与阿霉素的协同作用显著增强。其中最具协同效应的是一种名为pS127B的化合物，其系数为29。
基里连科说:“协同作用的关键在于，在某些浓度或剂量下，一种药物不会致命。”“没有健康细胞或癌细胞的死亡。但同时使用相同浓度的药物可以杀死相当数量的癌细胞，但仍然不会影响健康细胞。”
该团队首先测试了线粒体诱导化合物和组合对急性髓系白血病(AML)细胞的毒性，这是最常见的一种疾病。然后，他们测试了六种最有效的aml杀伤化合物对其他形式的白血病，发现五种也能有效杀伤急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞和慢性粒细胞白血病(CML)细胞。对照研究发现，所有诱导线粒体吞噬的药物对健康细胞造成的伤害要小得多。
在他们最后的实验中，研究人员测试了最有效的线粒体靶向化合物之一pS127E，使用了一种名为患者源性异种移植(pDX)模型的尖端技术。在pDX中，也被称为“小鼠临床试验”，将白血病患者的癌细胞植入小鼠体内。一旦细胞生长，老鼠就会暴露在一种药物或药物组合中，作为一种比细胞更接近治疗效果的测试。一种化合物pS127E的pDX测试表明，它能有效杀死小鼠的AML细胞。
基里连科说:“虽然这很有希望，但我们距离研发出一种可以用于临床的新疗法还有一段距离。”“我们还有很多东西要发现。例如，我们需要更好地了解药物是如何在细胞中起作用的。我们需要改进我们认为最好的剂量，也许最重要的是，我们需要对各种AML癌症进行测试。AML有很多变化，我们需要知道哪些病人最有可能从这种治疗中受益，哪些病人则不然。只有在我们完成这项工作之后，这可能需要几年的时间，我们才能开始在人类身上进行测试。”
文章标题Novel mitochondria-targeting compounds selectively kill human leukemia cells