来自原发性肿瘤的扩散性癌细胞可以在远端组织中扩散定植，但可能需要几年时间才能形成明显的转移灶，这种现象被称为肿瘤休眠。一个研究模型认为黑色素瘤细胞在增殖状态和周期较慢的侵袭（休眠）状态之间转换。Johns Hopkins的研究人员在研究中发现，与年龄相关的肺成纤维细胞（正常细胞)分泌因子的变化会促进一种生态位，能激活转移到肺部并处于休眠状态的黑色素瘤细胞的生长途径，让休眠的扩散癌细胞有效生长——而与此相反，老化的皮肤中与年龄相关的变化会抑制黑色素瘤的生长，但推动它们的扩散，向远处器官播下致命的扩散癌细胞种子。
研究人员将 WNT5A 鉴定为肺内休眠的扩散性黑色素瘤细胞的激活剂。初期黑色素瘤细胞能够在转移性生态位中有效扩散和定植，年龄诱导的肺成纤维细胞重编程增加了可溶性 WNT 拮抗剂 sFRp1 的分泌，该拮抗剂抑制黑色素瘤细胞中的 WNT5A，从而实现有效的转移性生长。研究还确定酪氨酸激酶受体 AXL 和 MER 促进黑色素瘤细胞内的休眠-再激活轴。这项多中心研究的结果发表在6月1日的《自然》杂志上。
成纤维细胞是一类帮助维持组织结构和修复损伤的常见细胞。研究人员从35岁以下的年轻的、或55岁以上的年长的健康捐赠者那里获得样本，并将黑色素瘤细胞分别与人类皮肤或肺成纤维细胞一起培养。与年轻的肺成纤维细胞环境相比，在老年肺成纤维细胞环境中的黑色素瘤细胞增殖显著增加。相反，与年轻的皮肤成纤维细胞相比，老年皮肤成纤维细胞微环境中的黑色素瘤细胞增殖更慢。对黑素瘤细胞的实验室研究表明，成纤维细胞分泌的因子的变化是促进这些差异的关键。
接下来，研究小组对健康的人类年轻和年老的肺成纤维细胞分泌的因子进行了蛋白质组学分析(蛋白质研究)。该团队发现了WNT信号通路的变化，特别是负责调节WNT5A分泌的SFRps（frizzled related proteins）。WNT5A是一种参与多种过程的蛋白，包括黑色素瘤转移。研究人员发现，WNT5A是激活肺中黑色素瘤细胞休眠的主要调节因子，使黑色素瘤细胞在转移龛内有效扩散、定植和存活，但抑制其生长。
年龄诱导的肺成纤维细胞重编程增加了蛋白sFRp1的分泌，该蛋白抑制WNT5A并使转移生长成为可能。该团队还发现了在正常细胞增殖中发挥作用的酪氨酸激酶受体AXL和MER——作为促进从休眠到重新激活过程的助手。
小鼠模型研究发现，当黑色素瘤细胞被注入年轻小鼠(8周大,相当于年轻的成年人)和年长小鼠(18个月大的时候,相当于55岁至65岁之间的人)的皮肤，它们最初达到肺部的速度相近，但在老年小鼠的肺中迅速成长形成更大的肿瘤；而在年轻小鼠的肺中黑色素瘤细胞倾向于保持小的单细胞或双细胞克隆。
资深研究作者Ashani Weeraratna博士说，衰老可以在癌症转移的发展中发挥作用，“这些变化与我们称为表型切换的黑色素瘤现象非常一致，在这种情况下，黑色素瘤要么以生长状态存在，要么以入侵状态存在。”“我们的数据显示，这些细胞使用WNT通路的不同分支在这两种状态之间来回切换，当WNT5A信号通路被激活时，细胞具有很强的侵袭性，但增殖能力不强，生长速度也不快。相比之下，当WNT5A信号通路被抑制时，细胞生长得更快。”为了更好地了解遥远部位的微环境，还需要进行大量研究，包括大脑——黑色素瘤也可以在那里转移。
Weeraratna实验室的博士后、主要研究作者Mitchell Fane博士说:“我们的数据显示，在黑色素瘤细胞休眠和转移起始过程中，WNT信号和其他下游通路的作用出乎意料地复杂。”“WNT5A促进肿瘤细胞的最初扩散，但随后作用是使它们保持在休眠状态，以便在肺部生存和适应。这种状态一直维持，直到远端部位出现与年龄相关的变化。然后，老年肺成纤维细胞分泌更高水平的sFRp1，并降低WNT5A的表达，从而使老年肺中的黑色素瘤细胞从休眠状态重新激活。我们还定义了在WNT5A下游AXL-MER轴联动并有助于重新激活休眠细胞。”