贝勒医学院和合作机构的研究人员在《自然细胞生物学》杂志上发表报告，阐述了人类NANOG促进细胞多能性激活的机制。该团队发现，NANOG的“超级粘性”使其能够在非常低的浓度下形成大的聚集体。这些聚集物与染色质相互作用，以激活多能状态的方式重塑基因组景观。染色质是DNA和蛋白质串，卷曲形成染色体，携带细胞的遗传信息。

“将特化细胞重新设置为多能状态需要染色质的大规模重组和基因表达的改变——开启涉及多能的基因，关闭指定特化细胞的基因。”通讯作者约瑟芬·费雷龙博士说，她是贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心的药理学和化学生物学助理教授。此外，协调的基因激活通常需要将相距很远的DNA元件拉近，使基因表达成为可能。我们发现NANOG的特性——其自然松软、灵活的3D形状和结构类似于朊病毒蛋白的c末端尾部——使其能够实现这一目标。”

研究NANOG带来了重大挑战

NANOG的高自粘和聚合倾向给传统的集成技术带来了一个问题，因为传统集成技术需要较高的蛋白质浓度。为了研究这种极具挑战性的蛋白质，研究小组采用了高度敏感的荧光方法。

“在这项研究中，我们应用了单分子和荧光波动显微镜技术，我们可以看到两个分子是否相互作用。该实验是在非常小的浓度下进行的，从皮摩尔到纳米摩尔，在这种浓度下，我们通常可以避免聚集，并研究容易聚集的蛋白质，”合作作者艾伦·克里斯·费雷龙博士说，他是贝勒大学药理学和化学生物学助理教授。“然而，使用NANOG，即使在极低的浓度下，我们仍然检测到聚集。尽管如此，我们还是能够证明NANOG聚集对于其作为主转录因子和dna桥接中介的功能是至关重要的。这种现象可能是NANOG独有的。”

“我们认为，这一现象就是为什么NANOG表达是建立多能性的关键。当NANOG水平低时，细胞容易分化，当其水平高时，达到并维持基础多能状态或‘完全复位’，”Josephine Ferreon博士说。

NANOG聚集物类似于淀粉样蛋白，而淀粉样蛋白是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的罪魁祸首。然而，在NANOG的案例中，这些聚集物与有害条件无关，而是与一个重要的细胞过程有关，即细胞多能性的激活。越来越多的科学证据表明，并非所有的淀粉样蛋白都是有害的，有些淀粉样蛋白的功能相当强。越来越多的此类淀粉样蛋白被发现是基因表达、染色质凝聚和细胞信号转导等细胞功能的分子玩家。

研究人员认为，NANOG就像分子胶一样，可以启动和稳定对多能状态至关重要的关键染色质相互作用。NANOG的聚集行为也解释了它作为分子“枢纽”蛋白的作用，以及它与许多重要的染色质调控因子的相互作用，这些调控因子参与打开染色质，识别和修改特定的染色质区域。

Josephine Ferreon博士说:“在未来，我们希望更多地了解NANOG及其类蛋白区域在招募或与重要转录因子、共激活因子和表观遗传调节剂合作以重塑基因组景观方面的作用。”

这项工作的其他贡献者包括Kyoung-Jae Choi, My Diem Quan, Chuangye Qi, Joo-Hyung Lee, phoebe S. Tsoi, Mahla Zahabiyon, Aleksandar Bajic, Liya Hu, B. V. Venkataram prasad, Shih-Chu Jeff廖和李文博。

这项研究得到了美国国家癌症研究所(NIGMS)、美国国立卫生研究院(nninds)、美国国立卫生研究院(nninds)和德克萨斯州癌症预防与研究所(CpRIT)奖学金的支持。部分工作得到NIH“4D Nucleome”项目(U01HL156059)、美国国家卫生研究院(R21GM132778, R01GM136922)、美国医学科学院(CpRIT) (RR160083, CpRIT Rp180734)、美国韦尔奇基金会(AU-2000-20190330)和美国卫生研究院(CpRIT)创新癌症预防研究培训项目博士后(CpRIT Rp210042)的资助。美国国家卫生研究院的尤尼斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康和人类发展研究所提供了进一步的支持，奖励编号为p50HD103555。

Journal Reference:

Kyoung-Jae Choi, My Diem Quan, Chuangye Qi, Joo-Hyung Lee, phoebe S. Tsoi, Mahla Zahabiyon, Aleksandar Bajic, Liya Hu, B. V. Venkataram prasad, Shih-Chu Jeff Liao, Wenbo Li, Allan Chris M. Ferreon, Josephine C. Ferreon. NANOG prion-like assembly mediates DNA bridging to facilitate chromatin reorganization and activation of pluripotency. Nature Cell Biology, 2022; DOI: 10.1038/s41556-022-00896-x