一些神经和神经精神疾病，包括自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症，已被发现与转录因子4 (TCF4)的突变有关，这是大脑发育的一个重要基因。转录因子调节其他基因的开启或关闭，因此它们的存在或缺失在发育中的胚胎中会产生多米诺骨牌效应。然而，当TCF4发生突变时，人类的大脑会发生什么，我们所知甚少。

为了探索这个问题，研究人员关注于皮特-霍普金斯综合征，一种由TCF4突变特异引起的ASD。患有这种遗传疾病的儿童有严重的认知和运动障碍，通常是非语言的。

现有的皮特-霍普金斯综合症小鼠模型不能准确地模拟患者的神经特征，所以加州大学圣地亚哥分校的研究小组创造了一个人类研究模型。利用干细胞技术，他们将患者的皮肤细胞转化为干细胞，然后发展成三维的脑类器官，或“迷你大脑”。

对大脑类器官的初步观察显示，TCF4基因突变的样本与对照样本在结构和功能上存在大量差异。

“即使没有显微镜，你也能分辨出哪个类脑器官发生了突变，”资深研究作者Alysson R. Muotri博士说，他是加州大学圣地亚哥医学院的教授，加州大学圣地亚哥分校干细胞项目主任和桑福德再生医学联盟的成员。

TCF4突变的类器官实质上比正常的类器官小，而且许多细胞实际上不是神经元，而是神经祖细胞。这些简单的细胞本应繁殖，然后成熟为专门的脑细胞，但在突变的类器官中，这一过程的一部分出现了问题。

一系列实验表明，TCF4突变导致下游的SOX基因和Wnt通路失调，这两个重要的分子信号引导胚胎细胞增殖、成熟为神经元并迁移到大脑中正确的位置。

由于这种失调，神经前体细胞不能有效地繁殖，从而产生较少的皮层神经元。成熟为神经元的细胞不像正常细胞那样容易兴奋，而且经常聚集在一起，而不是排列成精细的神经回路。

这种非典型的细胞结构扰乱了变异的脑类器官的神经活动流动，作者说，这可能会导致认知和运动功能受损。

“我们惊讶地发现,这样的重大发展问题在所有这些不同的尺度,它让我们知道我们能做什么来解决这些问题"。

研究小组测试了两种不同的基因治疗策略来恢复脑组织中的功能性基因。这两种方法都有效地提高了TCF4水平，并以此在分子、细胞和电生理尺度上纠正了皮特-霍普金斯综合征的表型。

Muotri说:“事实上，我们可以纠正这一基因，整个神经系统甚至在功能水平上重建自己，这是令人惊讶的。”

Muotri指出，这些基因干预发生在大脑发育的产前阶段，而在临床环境中，儿童将在几年后得到诊断和治疗。因此，临床试验必须首先确认以后的干预是否仍然安全有效。该团队目前正在优化他们最近获得许可的基因治疗工具，为这样一个试验做准备，在这个试验中，脊髓注射基因载体有望恢复大脑中的TCF4功能。

Muotri说:“对于这些孩子和他们的亲人来说，任何运动认知功能和生活质量的改善都值得一试。”