小鼠结肠，红色的血管和蓝色的上皮细胞。图中央可见𝛄𝛅T细胞(绿色)包围结直肠肿瘤。
图片来源:洛克菲勒大学粘膜免疫学实验室
结直肠肿瘤中充斥着大量的白细胞，但这些细胞是有助于还是阻碍了癌症的发展，人们对此争论不休。虽然一些研究表明，白细胞可以有效地抑制肿瘤生长并对抗结直肠癌，但同样令人信服的证据表明，白细胞是恶性肿瘤的同谋——增强肿瘤并帮助其扩散。
现在，新的研究澄清了这些肠道白细胞，即𝛄𝛅T细胞，在结直肠癌中的作用。事实证明，这些细胞有一种双刃剑的功能:它们抑制早期肿瘤，但随着疾病的发展，它们会发生生化变化，并转换方向，增强肿瘤。该发现发表在《科学》杂志上，进一步阐明了𝛄𝛅T细胞在肿瘤生长中的作用，并可能为结肠直肠癌治疗开辟新的途径。
洛克菲勒大学Daniel Mucida实验室的研究助理Bernardo Reis说:“𝛄𝛅T细胞在肠道中起着阻止肿瘤形成的作用。但一旦肿瘤形成，肠道𝛄𝛅T细胞群改变，进入肿瘤，促进肿瘤生长。”
T细胞受体改变
肠道内膜可能是人体最脆弱的入口。这个繁忙的消化区只有一层上皮细胞，它必须在有限的工作空间内吸收有用的物质，如营养物质，并排斥有害的物质，如食源性病原体。𝛄𝛅T细胞注意间隙，永远扫描上皮细胞，以保持肠道粘膜的完整性，防止病原体入侵身体的其他部分。
Reis着手调查关于这些细胞是否有助于或阻碍肠道肿瘤生长的相互矛盾的说法。但就像生物学中经常出现的情况一样，这个问题没有简单的答案。
“我们有数据显示𝛄𝛅T细胞具有保护作用，但文献表明它们也促进肿瘤生长，”Reis说。“我们想要了解这些𝛄𝛅T细胞真正的作用。”
Reis和同事在大肠癌小鼠模型中工作，从早期肿瘤动物的肠道和晚期癌症小鼠的肿瘤中提取出𝛄𝛅T细胞。在比较这两种本应相同的细胞来源时，研究人员惊讶地发现它们之间存在巨大的分子差异。例如，𝛄𝛅两类T细胞拥有不同的T细胞受体。此外，𝛄𝛅进入肿瘤的T细胞产生了IL-17，这是一种细胞因子，通常促进炎症反应以应对感染。然而，在肿瘤微环境中，IL-17促进了疾病刺激肿瘤生长，并招募其他细胞帮助隐藏肿瘤，使其不被免疫系统的其他部分发现。
“𝛄𝛅T细胞已经完全改变了，”Reis说。
为了证实他们的发现，该团队随后使用CRISpR基因编辑技术，选择性地从白细胞中移除T细胞受体，将细胞从抗肿瘤变为促肿瘤，或反过来。通过这种方法，他们成功地增加了小鼠模型中肿瘤的数量，并减少了肿瘤的大小。Reis说:“当我们耗尽最初的𝛄𝛅T细胞时，老鼠变得更加虚弱。”“当我们耗尽入侵肿瘤的𝛄𝛅T细胞时，肿瘤缩小了。”
人类癌症的希望
Reis和同事在𝛄𝛅T细胞中发现了类似的活动，这些T细胞来源于人类结直肠肿瘤及其周围环境。肿瘤内部的细胞类似于老鼠体内的叛逆的晚期𝛄𝛅T细胞，而徘徊在肿瘤外部的细胞看起来更像最初的Res。“这几乎就像这两个种群之间的战斗，”Reis说。“普通细胞试图抑制肿瘤，而内部细胞则促进肿瘤生长。”
短期内，Mucida实验室将专注于巩固我们的理解，是什么促使𝛄𝛅T细胞从肠道的盟友转变为它的毁灭之源。未来的研究将会更深入，研究是否有可能通过调节正常的𝛄𝛅T细胞来抑制肿瘤，并防止它们促进癌症的另一个自我控制舞台。Reis还对探索操纵系统的方法感兴趣，该系统通过改变𝛄𝛅T细胞进入肿瘤。
他说:“也许有一天，我们可以把𝛄𝛅T细胞变成特洛伊木马，在肿瘤微环境中充当抗癌细胞。”
原文标题：
TCR-Vγδ usage distinguishes protumor from antitumor intestinal γδ T cell subsets