随着医疗技术的进步和健康意识和生活水平的提高，人的平均寿命不断延长，与衰老相关疾病的研究越来越受重视。了解衰老是如何调控的，对促进健康衰老和治疗与年龄相关的疾病具有重要意义。然而，“了解组织衰老的基本机制是具有挑战性的，细胞衰老为研究驱动组织衰老的复杂生物学提供了一个角度。这些通过研究组织衰老过程中的衰老调节而获得的机制见解反过来可以用于促进健康衰老和对抗与年龄相关的疾病。”

在今天发表在《自然细胞生物学》上的一篇研究论文中，Wistar研究所免疫学、微环境和转移项目负责人张如刚博士和他的团队揭示了一种新的ADAR1-SIRT1-p16INK4a轴在调节细胞衰老及其在组织衰老中的潜在意义。这一研究的核心是一种名为p16INK4a的蛋白质，因为它的表达在组织老化过程中增加，并驱动衰老。先前的研究证实，在小鼠中p16INK4a表达细胞的缺失足以延缓与年龄相关的疾病。因此，防止与年龄相关的p16INK4a表达增加的方法可能对设计促进健康老龄化的干预策略具有重要意义。

研究小组的发现围绕着一种参与RNA编辑的特殊酶：ADAR1——作用于 RNA的腺苷脱氨酶 (ADAR) 是 RNA 编辑酶，也被认为是人类衰老的重要调节因子，ADAR 失活会导致与年龄相关的病理。这项研究在很大程度上受到了此前在果蝇和蠕虫等模式生物中进行的独立研究的启发——研究表明在这些模式生物中消耗类似于人类ADAR1的物质会缩短寿命，并导致神经退行性病变等年龄相关的变化。然而，ADAR 在细胞衰老中的作用（如果有的话）是未知的。

研究小组首先检测了ADAR1在体外培养的人类成纤维细胞中的表达，以及在体内来自年轻和年老小鼠的多个组织中的表达。然后，他们通过实验改变培养皿培养的多种细胞类型中ADAR1的表达、以及小鼠组织中ADAR1的表达，以确立ADAR1作为p16INK4a表达的关键调控因子。研究团队发现：在衰老过程中，ADAR1通过细胞自噬降解——一种细胞中降解和再循环细胞中受损或不需要成分的机制——的过程在转录后下调ADAR1，降低SIRT1 mRNA的稳定性，从而上调p16INK4a的翻译，从而诱导衰老。SIRT1是另一种已知的调节衰老和组织衰老的蛋白质。从机制上讲，ADAR1通过一种RNA结合蛋白——HuR来影响其RNA稳定性来促进SIRT1的表达，HuR可以增加其目标mRNA的半衰期和稳态水平。 SIRT1能阻碍p16INK4a编码mRNA的翻译。 因此，ADAR1和SIRT1的下调可增强p16INK4a的mRNA翻译、介导p16INK4a的上调。 有趣的是，ADAR1的这一功能并不依赖于它在RNA编辑中的生物学作用。结果表明ADAR1在小鼠大脑、卵巢、肠道等组织衰老过程中表达下调，且ADAR1表达与小鼠这些组织中SIRT1表达相关。研究揭示了ADAR1通过转录后调控p16INK4a的表达，在衰老调控中独立于RNA编辑的作用。

Zhang实验室的博士后研究员、该论文的第一作者Xue Hao博士解释说，这也得益于Wistar研究所高度协作的文化——Wistar艾伦和罗纳德·卡普兰癌症中心基因表达与调控项目教授、ADAR1生物学的先驱Kazuko Nishikura博士之前的工作表明，应激细胞利用ADAR1保护细胞免受凋亡，即程序性细胞死亡。“由于衰老细胞是应激细胞，对凋亡具有抵抗力，我们要问的第一个问题是，ADAR1是否与细胞衰老有关，其次，它如何调节衰老，以及它在组织衰老中的潜在含义是什么。。。我们的研究揭示了一个新的ADAR1- sirt1 - p16 INK4a轴，该轴在翻译水平上在细胞衰老中发挥重要作用，而且ADAR1的这个新定义的功能独立于其RNA编辑功能。”

张说:“我们的研究揭示了在衰老过程中ADAR1和组织衰老之间未被发现的联系——通过影响p16INK4a表达而关联。这些发现为探索这种新机制是否可以用于治疗与年龄相关的疾病提供了科学依据。”

“恢复ADAR1表达的方法之一是抑制细胞自噬，作为一种抑制p16INK4a和衰老的方法。”“我们的研究提出了一些有趣的问题。例如，在不同组织衰老过程中，该机制对p16INK4a表达的相对贡献是什么?此外，在之前发表的动物模型中，确定这一途径的干预是否可以缓解与p16INK4a表达相关的年龄相关疾病将是一件有趣的事情。”