克利夫兰诊所的Timothy Chan博士领导的一项新研究表明，致病聚合酶epsilon和delta (pOLE/pOLD1)基因突变可以改善对免疫检查点封锁的反应，这是一种强大的免疫治疗药物。
2022年7月11日，克利夫兰的最新研究克利夫兰诊所正在证明致病性聚合酶epsilon和delta (pOLE/pOLD1)基因突变可以改善对免疫检查点封锁的反应，这是一种强大的免疫治疗药物。
研究结果发表在《Nature Genetics》。
在肿瘤的基因构成——而不是肿瘤的类型或来源——应该决定治疗的决策过程的情况下，某些类别的药物更有效。
“到目前为止，这是对癌症患者中pOLE/pOLD1基因突变最全面的分析，”Timothy Chan医学博士说，他是克利夫兰诊所免疫治疗和精确免疫肿瘤中心的主席。“我们这里的研究表明，具有pOLE/pOLD1突变的患者应该获得免疫检查点封锁治疗作为首选治疗，而且无论癌症类型或癌症在体内的起始位置，pOLE/pOLD1突变都是免疫治疗的潜在指示。”
pOLE/pOLD1是DNA修复基因，在所有癌症类型的肿瘤中，近4%的肿瘤基因都发生了改变。并非所有的pOLE/pOLD1突变都具有致病性(易患某种疾病)或功能，从而导致对免疫治疗的敏感性。
含有致病性pOLE/pOLD1突变的肿瘤具有高水平的免疫细胞浸润，在此之前，区分这些致病性突变和非功能性突变是具有挑战性的。目前尚不清楚这些突变会如何影响患者对抗肿瘤免疫治疗的反应。
在临床前模型中，引入已确定的pOLE/pOLD1致病突变的肿瘤生长被免疫检查点封锁疗法显著抑制。相反，治疗对亲本pOLE/pOLD1非突变肿瘤的生长几乎没有影响。
为了确定是否可以在患者中观察到类似的现象，研究团队基于pOLE/pOLD1突变肿瘤的突变特征生成了统计学习模型。这些特征可以识别功能性pOLE/pOLD1突变的DNA指纹。建模表明，具有较高的准确性来区分具有致病性pOLE/pOLD1突变的肿瘤和具有功能性突变的肿瘤。研究人员进一步发现，他们的模型在识别具有致病性pOLE/pOLD1突变的患者方面优于其他传统方法，这些患者更有可能从免疫治疗中获益。它能够识别使肿瘤对免疫治疗敏感的突变，否则这些突变就会被忽略。
进一步分析表明，其机制与致病性pOLE/pOLD1突变的肿瘤中免疫原性突变数量和质量的增加以及免疫微环境的改善有关。
“这项研究对癌症免疫治疗的短期影响是，我们证明了具有功能性pOLE/pOLD1突变的肿瘤对免疫治疗很敏感，”克利夫兰诊所的博士后研究员、该研究的主要作者Xiaoxiao Ma博士说。“长期的影响是，我们证明了利用基因组特征(如突变特征)来确定免疫检查点治疗的主要指征是可能的。”
Functional landscapes of pOLE and pOLD1 mutations in checkpoint blockade-dependent antitumor immunity