加州大学伯克利分校和哥伦比亚大学的科学家们发现，胰腺癌细胞(左)很容易转移，因为这些肿瘤抑制了一种酶MSRA的水平，这种酶可以把氧原子从名为蛋氨酸的氨基酸中分离出来。随着MSRA水平的降低，蛋白质上的甲硫氨酸被氧化得更多。这导致一种特殊的蛋白质加速肿瘤中的能量产生，促进癌细胞向其他器官迁移。肝脏上的转移性肿瘤(右)可导致迅速死亡。
图片来源:加州大学伯克利分校的Christopher Chang和哥伦比亚大学的Christine Chio
胰腺癌是腹腔癌症中最凶险的一种，恶性度极高，侵袭性强，一旦发病，进展迅速，各种治疗手段的效果都欠佳，预后极差，诊断后的生存期很短。胰腺与周围脏器如十二指肠、胃、胆管以及脾、结肠、双侧的肾、肾上腺等等关系密切，胰腺周围还有很多腹腔的重要的大血管如腹主动脉，癌细胞扩散范围广也相对较快，总体手术切除率低、术后复发率或转移发生率高，总体5年生存率仍不足10%！全世界范围内，胰腺癌总体发病率和病死率均呈逐年上升趋势。
现在，加州大学伯克利分校的一项发现提出了一种减缓或阻止胰腺癌和其他癌症转移扩散的新方法。
加州大学伯克利分校的 Christopher Chang 团队与纽约哥伦比亚大学的 Christine Chio 团队合作报告说，转移是由一种修复蛋白质氧损伤的酶的丢失引发的。
如果没有这种酶来消除氧化损伤，癌细胞中的一种特殊蛋白质就会继续加速能量产生并在身体周围播下新的癌症。研究人员通过降低小鼠以及培养的小鼠和人类细胞或类器官中“eraser”酶的水平来证实了这一点。在这两种情况下，这都促进了癌细胞的迁移和转移扩散。
研究人员现在正在研究其他癌症，希望了解这种新型触发因素是否常见，并正在寻求提高酶水平以防止胰腺癌细胞转移扩散的方法。
“我们实际上正在考虑尝试激活或增强eraser，这将逆转并让你回到正常状态，” Chang 说，“这是一件非常困难的事情，因为大多数时候，当你想到癌症时，你会想到抑制疾病中升高的东西。”
eraser酶通常修复氧化损伤（添加一个氧原子）到蛋白质的一种特定氨基酸成分：甲硫氨酸。蛋白质是氨基酸链（共有 20 种类型），它们自然折叠成对其功能和活性至关重要的形状。任何这些氨基酸的化学修饰都会影响蛋白质的形状和功能，可能会激活或失活它。
“这是直接激活蛋白质功能以促进细胞迁移的蛋氨酸氧化事件的第一个例子，” Chio 说。
癌症和衰老中的氧化还原开关
受甲硫氨酸氧化影响的蛋白质称为丙酮酸激酶 M2 (pKM2)。 Chang的团队对胰腺癌细胞进行了分析，发现该蛋白质上许多蛋氨酸之一的氧化引发了胰腺癌细胞的转移。更仔细地观察，他们发现单个蛋氨酸的氧化使 pKM2 蛋白能够像它一样锁定其他三个蛋白，形成一个四聚体，增强癌细胞中产生能量的线粒体的活性，使它们迁移并播下新的癌症。
“这些就像乐高积木一样，可以打开和关闭，你可以拥有一种蛋白质，它是一种单体；当两个聚在一起时，它可以形成二聚体；然后另外两个聚在一起形成四聚体。四聚体是最强和最活跃的，但通常它是可逆的，因为你可以消除氧气。但是当你有蛋氨酸单氧原子修饰时，它们基本上就粘在一起了。”
在正常细胞中，甲硫氨酸氧化为甲硫氨酸亚砜会被一种酶逆转，该酶会去除氧原子，即还原氧原子。这种酶：MSRA在胰腺癌细胞中被抑制，它允许氧化触发四聚体的形成，促进癌细胞的呼吸和随后的迁移和转移。然而，它并没有导致癌细胞生长。
“我们发现 MSRA 蛋白——我们称之为橡皮擦蛋白——可以自然地去除蛋氨酸亚砜并将它们重新转化为蛋氨酸，”Chang 说。 “但随着胰腺癌的进展，它会被下调，所以你基本上会失去这种蛋白来让一切恢复正常。然后这些癌细胞增加它们的线粒体呼吸和氧化磷酸化。癌症所做的就是对自身进行重新编程以保持增长和增长。”
在胰腺癌中发现这种氧化还原或氧化还原开关表明类似的开关可能存在于其他癌症中。
“我们的工作确定 MSRA 是一种甲硫氨酸氧化的橡皮擦，是一种阻碍转移性传播的新型肿瘤抑制因子，”Chio 说。 “通过阐明 MSRA 在胰腺癌中功能的基本方面，我们的研究结果为基于氧化还原的靶向疗法抑制胰腺癌和其他潜在肿瘤类型的转移进展奠定了基础。” 研究蛋白质修饰（如氧化）如何影响其功能的 Chang 指出，甲硫氨酸和另一种氨基酸半胱氨酸在含硫方面是独一无二的，硫很容易与氧气配对。因此，身体需要特定的酶来脱氧或减少这两种氨基酸。这些氧化还原酶的问题可能很常见，例如老化。
“更广泛地说，我们正在寻找这种单一原子信号也可能发挥作用的其他类型的疾病，”他说。 “一旦你失去了橡皮擦，你的蛋白质组上基本上会有一堆额外的标记，这些标记是用墨水而不是铅笔写的。”
原文标题：
Methionine oxidation activates pyruvate kinase M2 to promote pancreatic cancer metastasis