阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆症最常见的病因，在美国影响超过580万人。科学家发现了一些增加患阿尔茨海默病风险的基因变异;对于65岁以上的人来说，最著名的是ApOE ε4等位基因。虽然ApOE4和AD风险增加之间的联系已经被证实，但人类脑细胞类型中潜在风险的机制目前还不清楚。
波士顿大学医学院(BUSM)的研究人员发现了该基因的两个重要的新方面:
1)ApOE4遗传的人类遗传背景是ApOE4患者所特有的
2)ApOE4导致的机制缺陷是人类细胞所特有的。
“我们的研究通过比较人类和小鼠模型，证明了ApOE4基因的作用，以及人类哪些脑细胞受影响最大。这些是重要的发现，因为如果我们了解这种风险基因是如何以及在哪里破坏我们的大脑，我们就可以找到治疗方法，”通信作者Julia TCW博士说，她是BUSM的药理学和实验治疗学助理教授。
为了研究ApOE4对脑细胞类型的影响，研究人员使用了三个模型:人类诱导多能干细胞(hipSCs)、死后人脑和实验模型。他们采用人群hipSC模型，比较AD患者和正常人的ApOE4(突变)和ApOE3(无突变)。在第二个模型中，他们将AD大脑与不同ApOE基因型的对照组大脑进行了比较。对于第三个模型，他们使用了携带人类ApOE基因的实验模型。他们通过基因筛选和RNA测序来确定ApOE4导致的人类细胞类型特异性缺陷。
“我们的研究支持ApOE区域周围的遗传背景可以修改ApOE4的风险影响。因此，除了寻找降低ApOE4风险的药物外，调节靶点来模拟携带保护性基因或遗传背景的大脑，可以是降低AD发病风险的另一种策略，”TCW补充说。
虽然这项研究是关于ApOE4基因使用阿尔茨海默病患者样本，但也知道ApOE4是帕金森病(pD)的风险。TCW认为，这项研究对任何与ApOE相关的疾病，如AD和pD的风险，或任何发现与ApOE4类似的疾病表型，如罕见的遗传疾病都有意义。
这些发现发表在《细胞》杂志网络版上。
文章标题Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia