5-羟色胺(5-HT)是人类中枢神经系统和外周神经系统的主要神经递质之一。它通过血清素受体(5-HTR)帮助调节食欲、记忆、认知和情绪。
一组国际科学家最近在了解血清素受体的结构和功能方面取得了突破。这是研究人员首次报道5-HT4、5-HT6和5-HT7受体的结构，并解析了所有12种5-HT受体亚型的结构。
这项研究于6月16日发表在《分子细胞》(Molecular Cell)的网站上。
中国科学院上海药物研究所H. Eric Xu领导的研究人员与浙江大学、哥本哈根大学的研究人员合作，系统揭示了5-HT和5-CT小分子配体识别5-羟色胺受体亚型的结构基础。他们还阐明了血清素受体选择性偶联Gs和Gi蛋白的分子机制。
血清素受体家族是g蛋白偶联受体(GpCR)超家族中最复杂的亚家族之一，包含12个亚型。不同的受体亚型在人体中发挥不同的生理作用，与不同种类的G蛋白偶联。其中，5-HT4、5-HT6和5-HT7受体主要偶联下游Gs蛋白，5-HT1和5-HT5受体主要偶联下游Gi蛋白。
通过对这三种G -偶联5 -羟色胺受体与Gi/o-偶联5 -羟色胺受体以及另外19种G -和Gi/o偶联A类受体结构的结构比较，研究小组发现了一种使用TM5和TM6开关的全类G蛋白选择性机制。
该研究的通讯作者Xu说:“这些发现促进了对血清素受体——A类GpCRs的最大亚家族——如何被相同的内源性配体激活，创造其广泛的细胞反应多样性的基本理解。”
此外，这些对配体识别的结构认识为针对5-HT4、5-HT6和5-HT7受体的合理基于结构的药物设计提供了基础。这些见解也有助于阐明如何在复杂的血清素能系统中实现配体选择性。
研究人员认为，这一成果不仅揭示了A类GpCRs选择性偶联g蛋白的分子机制，而且填补了5-HT家族受体结构分析的最后一个空白。
这些对血清素受体的系统研究极大地丰富了我们对血清素系统结构和功能的认识。由于抑郁症、精神分裂症和偏头痛等可能与血清素有关，这项研究也可能有助于这些疾病的治疗。
GpCRs steer Gi and Gs selectivity via TM5-TM6 switches as revealed by structures of serotonin receptors