在没有免疫刹车的情况下制造CAR-T细胞

T细胞通常非常擅长消灭病变细胞。但当涉及到肿瘤细胞时，它们似乎失败了。在美国，由阿明·雷姆和乌塔领导的MDC团队Höpken描述了抑制这种免疫功能的东西，他们如何能够释放刹车并增强免疫反应来对抗癌症。

T细胞是免疫系统的特警队。它们的工作是不断巡视血液、淋巴系统、组织和器官。如果它们遇到被病原体污染或损坏的细胞，它们就会清除它们。它们还能识别并摧毁癌细胞。但问题是，肿瘤细胞会找到逃脱这道防线的方法。世界各地的研究人员都在努力防止这些规避操作，并利用T细胞对癌症进行靶向免疫治疗。

柏林亥姆霍兹协会(MDC) Max Delbrück分子医学中心的阿明·雷姆博士和乌塔博士H?pken领导的实验室现在已经确定了一种肿瘤细胞用来躲避身体免疫反应的机制。“在许多情况下，肿瘤细胞读取EBAG9基因的频率尤其高。然后这些细胞产生一种蛋白质来保护它们。但EBAG9也会影响免疫系统的细胞，因为T细胞也会产生它。在T细胞中，EBAG9会抑制酶的分泌，而酶就像毒药一样杀死肿瘤细胞，”Rehm说。在《JCI Insight》杂志上，研究人员描述了他们是如何在老鼠身上释放这个刹车的:“我们关闭了EBAG9基因，”Rehm研究组的合著者Anthea Wirges博士说。“这意味着我们可以阻止T细胞中产生EBAG9，并从长远来看加强对癌症的免疫反应。”

EBAG9解除免疫细胞的武装

科学家已经知道癌细胞可以战胜免疫细胞。这一认识导致了检查点抑制剂的开发，这是一种已经在临床应用的免疫疗法。检查点抑制剂使得癌细胞很难欺骗T细胞使其认为自己是无害的。雷姆说:“但是EBAG9为癌细胞提供了另一道对抗我们免疫系统的防线。”“它解除了免疫细胞的武装，阻止它们分泌伤害癌细胞的物质。”

Rehm和Höpken长期以来一直怀疑EBAG9抑制T细胞。2009年，Rehm的团队开发了一个小鼠模型，研究人员关闭了EBAG9基因。雷姆说:“没有EBAG9，老鼠的免疫系统工作得更好，它们能够更有效地对抗感染。”H?pken的团队随后将无ebag9的小鼠与另一种自发发生白血病的转基因小鼠模型杂交。Höpken说:“我们在很长一段时间内观察了这些双重改良的老鼠。”“它们的肿瘤发展得比携带EBAG9的小鼠慢得多。”

癌症和感染会引发不同的免疫反应

Wirges使用单细胞RNA测序和生物信息学方法检查了EBAG9基因对T细胞的影响。除了证实EBAG9抑制T细胞反应外，数据还表明，对癌症的免疫反应不同于由感染触发的免疫反应。

“关于免疫系统如何形成‘记忆’的知识来自于感染模型。它不能1:1转移到肿瘤，”Rehm说。T细胞通过细胞表面的信号分子识别患病或感染的细胞。当它们检测到这些有害结构时，它们分化为细胞毒性T细胞和记忆T细胞。细胞毒性T细胞分泌的蛋白质会在靶细胞的细胞膜上穿孔，这样它们就可以穿透靶细胞，通过中毒杀死靶细胞。被感染的组织还会产生炎症信号分子，比如细胞因子，它会召唤更多的T细胞，并使它们成熟为记忆T细胞。记忆细胞记录免疫反应，这样免疫系统就不必在每次T细胞检测到疾病时从头开始。

这个想法是:在没有免疫刹车的情况下制造CAR - T细胞

肿瘤在早期不会引起炎症。此前，科学家们认为这是因为T细胞不能很好地识别肿瘤细胞。“因为它们是由身体产生的，肿瘤细胞只有很少的表面分子可以被识别为外来物，”Höpken说。但似乎这些微小的差异足以让T细胞发现肿瘤细胞:当研究人员关闭EBAG9时，反应是惊人的。雷姆指出:“不受抑制的T细胞非常早而且非常彻底地消除了肿瘤细胞。”这也创造了对肿瘤细胞的持久保护。“最初的T细胞反应越强烈，随后的T细胞记忆就越好，”Rehm说。

“基于这些发现，我们现在想开发出不含EBAG9的CAR - T细胞作为白血病的免疫疗法，”Wirges说。CAR代表嵌合抗原受体——一种检测肿瘤细胞并整合到患者自身T细胞中的人工受体。当病人接受CAR - t细胞注射时，它为他们的身体配备了能够对抗癌症的细胞。MDC的研究人员期望CAR - T细胞在没有EBAG9的情况下更有效。尽管这种细胞进入临床试验阶段还需要一段时间，但它很可能是值得等待的:“我们不只是希望这种疗法会产生对白血病和淋巴瘤更有效的治疗方法。我们希望它能治愈他们，”Rehm说。

EBAG9 controls CD8 + T cell memory formation responding to tumor challenge in mice