DNA甲基化在发育过程中受到严格调控。健康细胞维持稳定的甲基化，但癌细胞的特征是DNA甲基化水平的整体下降，并伴随着CpG岛的高甲基化。急性淋巴细胞白血病（ALL）是常见的儿童癌症，以往研究发现CpG甲基化的扰动与疾病亚型和结果有关，但缺乏大型队列的数据。

最近，马克斯普朗克分子遗传学研究所和圣裘德儿童研究医院的科学家发现，ALL样本表现出CpG岛的高甲基化，但整体甲基化丢失极少，这与大多数癌症不同。这项最新成果于5月19日发表在《Nature Cancer》杂志上。

共同通讯作者，马克斯普朗克分子遗传学研究所的Alexander Meissner和圣裘德儿童研究医院的Charles Mullighan等人表示：“这些研究结果表明，ALL的特征在于高度甲基化的基因组，这有助于人们进一步了解癌症中非经典的甲基化调控。”

在这项研究中，研究人员采用全基因组亚硫酸氢盐测序来分析82名ALL患儿的胞嘧啶甲基化模式。这些病例涉及到T细胞ALL（T-ALL）和两种B细胞ALL（B-ALL）亚型。他们指出，尽管过去对ALL的研究已鉴定出信息丰富的甲基化亚型，但大多数工作依赖于芯片法甲基化分析或靶向富集，而不是更全面的全基因组亚硫酸氢盐测序。

“通过对B细胞ALL和T细胞ALL的大型队列、相应细胞系和健康样本进行综合基因组分析，我们描绘出ALL的独特甲基化组，并认识了白血病发生过程中的表观基因组改变，”作者解释说。

当他们将ALL样本的甲基化图谱与5个B-ALL细胞系、9个T-ALL细胞系和健康细胞进行比较时，他们发现ALL中的CpG岛处于高甲基化状态。相比之下，ALL样本的整体甲基化水平并未大幅下降，这与其他癌症类型（如结直肠癌或慢性淋巴细胞白血病CLL）形成鲜明对比。

“长期以来，整体甲基化丢失一直被视为肿瘤发生的一个特征，”作者解释说，并指出“T-ALL样本表现出的整体DNA甲基化景观与健康婴儿的T细胞前体相当，但B-ALL样本却表现出不同程度的轻度甲基化丢失。”

之后，研究团队还比较了ALL、CLL、急性髓系白血病（AML）以及八种实体瘤的DNA甲基化图谱，以扩展这些结果。结果表明，T-ALL和AML的甲基化水平都高于正常水平。此外，他们还继续分析了与表观遗传调控相关的基因。

他们在超过四分之一的T-ALL样本中发现了TET2启动子的高甲基化。这些启动子变化与低于正常的TET2表达水平相吻合。之后他们通过亚硫酸氢盐测序、RNA测序和其他实验在缺失TET2基因的细胞系上进一步探索了这些结果。

同样，研究人员还发现，DNA甲基化增加与DNMT3B表达增强之间存在关联。DNMT3B是一种DNA甲基转移酶编码基因，在T-ALL肿瘤样本中发挥表观遗传调控作用。不过，作者提醒说，这种甲基化模式在评估的所有细胞中并不一致。

作者认为，这项研究为ALL的非经典表观遗传调控提供了重要数据和见解，有助于人们将注意力放在癌症甲基化组的特定方面，并帮助人们从机制上更好地了解癌症中常见的表观遗传变化。

原文检索

Hetzel, S., Mattei, A.L., Kretzmer, H. et al. Acute lymphoblastic leukemia displays a distinct highly methylated genome. Nat Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00370-5