脂质“SPMs”能抑制炎症？研究数据引发质疑

三十年来，布里格姆女子医院的生化学家查尔斯·塞尔汉一直是“分辨率免疫学”的火炬手——这是他在发现第一批似乎可以压制或解决炎症的分子后开创的一个研究领域，人体对伤害、感染甚至过敏原的快速细胞和化学反应。从那以后，对这些停车信号，学术名称为specialized pro-resolving mediators (SpMs)的研究已爆发式增长。

世界各地的科学家已经发现，在各种疾病中存在多种脂质分子。在pubMed上搜索“lipoxin”，这是第一个被确认的SpMs，结果发现了2200多篇论文，至少有三家生物技术公司正在计划用合成分子进行临床试验，这些合成分子旨在恢复或增强人体自然的消炎能力，如果炎症持续时间过长，可能会造成严重破坏。

但是，如果SpMs的大部分研究都是基于有缺陷的科学呢？

上个月，在《药理学前沿》上发表的一篇论文中，一个由18名科学家组成的国际组织，包括脂质分析专家，认为在人体内识别这些分子的研究通常检测到它们的水平很低，它们不太可能在解决炎症方面发挥重要作用。批评者还发现，大多数对人体样本的研究只是将SpMs水平与炎症弧状时间过程中的一个阶段相关联；作者认为，证明SpMs解决这一问题的数据根本不是弱，而是不存在。

该论文的作者提出了一个更为严厉的批评：塞尔汉（Serhan）及其合作者开发的检测体液或组织样本中SpMs的协议不符合公认的标准，他们说。他们认为，许多论文中提供的SpMs证据实际上应该被解释为仅仅是“噪音”。“你不能忽视一个事实，即越来越多的分析化学家无法检测到这些东西，”Wuppertal大学食品化学系主任、主要作者尼尔斯·赫尔格·谢布说。

即使是一些没有加入主流的科学家也在挣扎。伦敦大学学院的免疫学研究员德里克·吉尔罗伊（Derek Gilroy）说，他曾与塞尔汉合作，但现在正在将他的实验室从SpMs转移，他“在处理这些事情时有一个非常消极的经历，看到一些数据让我怀疑这些东西是否真实。”

科学界从多个来源了解到，对检测方法的担忧促使塞尔汉医院的主管哈佛医学院和伦敦玛丽女王大学（QMUL）进行了调查，该大学的分子药理学家杰斯蒙德·达利（Jesmond Dalli）曾是塞尔汉的博士后，现在正在研究脂质介体。

这两所大学都不愿证实这些科学探索。塞尔汉在一封电子邮件中说，Frontiers评论中的批评是“不真实的”。“其他许多人确实在人体样本中检测到SpMs。”一篇批评性论文与数千篇关于SpMs的文章相比“并不是对事实的有效比较。我不清楚他们‘审查’的目的是什么，因为这是完全错误的。”

“我很困惑，”QMUL免疫药物学家Mauro perretti补充道，他独立于Dalli研究SpMs，但也与Serhan合作。“SpMs存在，它们已经通过多种方式被表征，它们已经被合成，并且它们是活性的。”支持SpMs的人和动物实验的人也注意到了合成分子的研究结果。

塞尔汉在卡罗林斯卡研究所博士后时代就开始研究炎症。1984年，他发现了一种由人体产生的新型脂肪酸。随着时间的推移，他和他的合作者积累了大量证据，证明这种被他们称为脂蛋白的分子可以抑制炎症。当时研究人员认为炎症只是消散了，就像一个事件后的人群。塞尔汉认为，相反，脂蛋白和其他分子会主动结束反应，就像防暴警察赶到驱散人群一样。从那时起，他的实验室和世界各地的其他人已经发现并鉴定了20多种其他类型的基于脂质的生化物质，它们构成了四种SpM类别的脂毒素、溶脂蛋白、马累蛋白和保护蛋白。

而Schebb大约6年前开始寻找SpMs，但在人类样本中检测不到任何一种。他访问了Dalli的实验室，寻求建议，但说“他们没有教我任何有用的东西。”Schebb很快了解到其他几位科学家在检测SpMs方面也有困难，他对这项研究越来越怀疑。

卡迪夫大学的脂质生物化学家瓦莱丽·奥唐纳（Valerie O'Donnell）在大约3年前，回顾有关SpMs的论文时，注意到一些看起来“奇怪”的图形显示了液相色谱-质谱（LCMS）的结果，LCMS将样品的分子量分为具有不同分子量的离子，产生了一个称为色谱图的图表。这些图应该显示一个代表被检测到的分子的尖峰。当O'Donnell看到显示SpMs的色谱图的高分辨率图像时，这些数据看起来不像“真实数据”。

她咨询了宾夕法尼亚大学的伊恩·布莱尔和加勒特·菲茨杰拉德，以及科罗拉多大学丹佛分校的罗伯特·墨菲（Robert Murphy），他们一起分析了其他发表的SpMs论文。他们发现了至少70篇来自Serhan和Dalli的研究小组的论文其中包含他们认为可疑的色谱图。

他们去年公开了一些批评意见。在一个预印本该研究小组与其他脂质分析专家于2021年12月8日发表文章，重点介绍了Dalli研究小组在2020年发表的一篇论文，该论文确定了早期类风湿关节炎患者血清中的一种脂毒素、一种溶脂素和一种马瑞素。文章接着建议，SpMs可以作为评估患者对药物反应的生物标志物。但是批评家们说，Dalli并没有设定检测限值，这个值代表了一个分子存在的高可信度的最低可测量浓度。相反，他们说，他使用了一种不符合公认的生物分子检测标准的方法。当O'Donnell和他的同事将论文中描述的标准应用于惰性甲醇和缓冲液时，他们发现这表明在明显不存在脂类的地方存在。

O'Donnell和她的同事得出结论，Serhan和Dalli经常通过整合批评者认为的“噪音”来量化脂质布莱尔说：我们以前从未见过质谱定量法以这种方式进行。

本周在bioRxiv、Dalli、Serhan和一位同事的预印本上发表了反驳意见通过重新分析他们的LCMS数据来捍卫他们的方法使用预印本中建议的检测限值。Dalli说，这一结果证实了他的小组最初的结果。Dalli还指出，对实验室质谱仪上空白样品的分析并没有产生SpMs的错误迹象。

但如果他们对分析中的缺陷是正确的，那么这些论文是如何通过同行评审并发表的呢？菲茨杰拉德说，在低丰度脂类的质谱分析方面几乎没有专家。因此，提交的关于SpMs的论文通常只发给正在研究的特定疾病的专家，他们不一定了解质谱的复杂性。批评家们还指出，期刊更喜欢发表积极的结果，而不是负面的检测结果。

菲茨杰拉德说，几乎所有的阳性结果都来自于与塞尔汉没有联系的实验室，只有少数实验室，包括塞尔汉的实验室，负责分析化学。菲茨杰拉德说：“我们有动力纠正这些文献，”他自己对SpMs的怀疑可以追溯到2015年，当时他的小组发现了健康志愿者尿液或血浆中SpMs的形成与炎症无关。他说：“我很满意当时没有任何内容，所以我们就停止了这方面的工作。”

菲茨杰拉德和其他人并不是说脂蛋白、溶蛋白和其他假定的SpMs根本不存在。例如，一些研究人员已经在患有COVID-19或感染性休克的人身上发现了它们。但他们并没有在“大多数生物样本”中找到信号，也没有看到有说服力的证据表明这些信号能消除炎症。

塞尔汉反驳说，仅仅因为其他科学家在检测人体样本中的生化成分方面存在困难，这并不意味着它们无关紧要。“这些调节剂是在当地环境中制造出来的，当它们在血液或尿液中排出时，它们就已经出来了。”他说，没有理由说明它们会以高水平存在于这些样本中。

这不仅仅是一场学术辩论。动物研究表明，SpMs可以平息炎症，这为人们进行临床试验铺平了道路。去年公布的一项基于脂氧素的漱口液的1期试验表明，该药物对牙周病患者是安全的，并显示出一些疗效迹象。Thetis pharmaceuticals正计划对炎症性肠病和癌症患者进行合成resolvin的试验。另外两家生物技术公司OSE Therapeutics和ResoTher pharma也在研发基于SpMs的药物。

菲茨杰拉德说，一项旨在证明安全性的单阶段1试验并不能证明疗效。但是，他承认，“这些高浓度的化学物质有可能调节炎症反应。”即使SpMs不能自然地解决炎症，但对于药物开发人员来说，合成药物是否仍然能解决炎症问题也不重要。

塞尔汉坚持己见：“我已经独立确认了所有的研究工作。人们可以从几家公司购买合成的SpMs，他们可以用它们进行检测或功能研究。这就是为什么会有成千上万的出版物。如果我试图蒙蔽人们的眼睛，我想你不会看到临床试验的积极结果。”

两个阵营的科学家计划在6月底的一个研讨会上发表演讲。但没人指望这场激烈的争端能轻易解决。