一些肠道细菌有一种令人毛骨悚然的超能力:它们可以激活潜伏在其他微生物中的休眠病毒。

霍华德·休斯医学研究所研究员艾米丽·巴尔斯科斯(Emily Balskus)的实验室首先在bioRxiv上发表了预印本，随后于2022年2月23日发表在《自然》(Nature)杂志上。他们发现，一种名为colibactin的神秘分子可以将杀手病毒从沉睡中召唤出来。

微生物经常产生有害化合物，在狭窄的肠道内相互攻击。但是在这些化学武器中，colibactin看起来很不寻常，哈佛大学的化学生物学家Balskus说。“它不会直接杀死目标生物体，这是我们通常认为的细菌毒素在微生物群落中的作用。”相反，colibactin只是这样调整微生物细胞，激活潜伏在某些细菌基因组中的致命病毒。

人类长期以来一直在寻找微生物产生的有效化合物。“我们对它们的化学性质了解很多，我们在实验室中对它们进行提纯，然后把它们用作药物，包括抗生素，”在科罗拉多大学医学院研究细菌病毒的布雷克·杜尔科普(Breck Duerkop)说。

但是为什么细菌会产生这些化合物，以及它们对邻近的有机体有什么影响，这些都是没有答案的问题，Duerkop说，他没有参与这项研究。他称Balskus团队的新工作是“朝着正确方向迈出的一步”。

化学暗物质

多年来，科学家们就知道colibactin会对人体细胞造成严重破坏。Balskus和其他许多人的研究表明，这种化合物会破坏DNA，从而导致结直肠癌。但事实证明，要在这种化合物和疾病之间建立联系尤为困难。

2006年，一个法国团队报告说，遇到大肠杆菌的哺乳动物细胞的DNA会受到致命的损害。研究人员将这种损伤与大肠杆菌的一组基因联系起来，这些基因编码构建复杂分子的机制。这种被称为colibactin的分子非常难以研究。经过多次尝试，研究人员根本无法将其从大肠杆菌中分离出来。

colibactin是科学家怀疑微生物会产生的许多短暂化合物之一。就像太空中不可见的暗物质粒子一样，这种“化学暗物质”需要创造性的方法来研究。作为她探索肠道微生物化学的一部分，Balskus使用间接的方法来检查这些难以捉摸的分子。

在过去的10年里，她的团队通过研究制造colibactin的微生物机制来探索colibactin。她和她的同事们拼凑了colibactin的结构，并确定它通过在双螺旋结构中形成错误的连接来破坏DNA。

在这项工作的基础上，其他地方的科学家发现了与癌症的明确联系:这种分子的独特指纹出现在已知的驱动结直肠肿瘤生长的基因中。

病毒的角色

Balskus最近的colibactin研究始于另一种疾病:COVID-19。和许多其他实验室一样，她的实验室不得不重新安排东西，以减少研究人员之间的身体接触。作为重组的一部分，博士后贾斯汀·西尔普(Justin Silpe)和研究生乔尔·王(Joel Wong)第一次在一起工作。他们的谈话使他们和Balskus想知道colibactin是如何影响拥挤肠道中的其他微生物的。

早期，他们发现，将产生大肠杆菌素的细菌暴露给非大肠杆菌素的细菌几乎没有影响，这表明，就其本身而言，这种分子并不是特别致命。Silpe和Wong并不确定colibactin这种不稳定的大分子是否能进入细菌细胞破坏它们的DNA。然后他们想知道是否有第三方——感染细菌的病毒——参与其中。这些病毒只不过是一些遗传信息，它们可以溜进细菌的DNA，静静地等待。一旦被触发，它们就会引起感染，像地雷一样摧毁细胞。

当研究人员将colibactin生产者与携带这种潜伏病毒的细菌一起培养时，他们看到病毒颗粒的数量激增，而许多含有病毒的细菌的生长下降。这表明，这种分子引发了活跃的、杀死细胞的感染激增。研究小组表明，colibactin确实会进入细菌并破坏DNA。这种损伤就像敲响了唤醒病毒的细胞警钟。

许多微生物似乎都具备了保护自己免受大肠杆菌素伤害的能力。Balskus的实验室发现了一种抗性基因，它编码了一种蛋白质，可以在多种细菌中中和这种化合物。

Balskus说，虽然colibactin显然有危险的一面，但它可能不仅仅是一种致命武器。例如，DNA损伤和唤醒的病毒也可以引起邻近细菌的基因变化，而不是死亡，这可能有利于colibactin的生产者。

Balskus团队的发现表明，癌症可能是由产生大肠杆菌素的其他细菌所造成的附带损害。“我们一直怀疑细菌会以某种方式制造这种毒素来攻击其他细菌，”她说。“从进化的角度来看，他们获得它是为了攻击人类细胞，这是没有道理的。”

接下来，Balskus计划研究这种化合物如何改变肠道中的微生物群落——在接触到这种化合物后，哪些会消失，哪些会繁殖。她说:“预防癌症的关键可能是了解colibactin对微生物群落的影响，以及如何控制它的产生。”

The bacterial toxin colibactin triggers prophage induction