短串联重复序列（STR）占人类基因组序列的7%，具有高度多态性。若STR异常扩增，可能会造成遗传性疾病。目前已知有50多种神经和神经肌肉疾病是由STR扩增引起的，包括亨廷顿病、脆性X综合征、遗传性小脑共济失调、强直性肌营养不良、运动神经元病等。

加文医学研究所的基因组学技术负责人Ira Deveson博士表示：“由于患者的症状复杂，检测这些重复序列具有挑战性，且现有的基因检测方法存在局限性，这些疾病往往难以诊断。”他领导的团队开发出一种新型的DNA检测，并发表在《Science Advances》杂志上。

参与这项研究的患者John在一次滑雪课上遇到了不寻常的平衡问题，他第一次意识到事情不对劲。“随着时间的推移，症状越来越严重，这令人担忧；一开始我的身体是灵活的，却逐渐变得没有支持物就不能行走。十多年来，我进行了一次又一次的检测，但始终没有答案，”John说。

他最终被诊断出患有一种名为CANVAS的共济失调综合征，这种疾病会影响大脑。“终于通过遗传手段确认了我的诊断结果，这令我感到欣慰。更令人兴奋的是，在不久的将来，患有同样疾病的其他人将比我更快地得到诊断。”

这篇文章的作者之一、Concord医院的临床神经学家Kishore Kumar博士表示：“对于像John这样的患者来说，新的检测方法将改变游戏规则，结束这个痛苦的诊断过程。”

结束“漫长的诊断之旅”

Kumar博士指出，目前对重复序列扩增疾病的基因检测纯属碰运气。“当患者出现症状时，很难判断他们可能患有50多种基因扩增中的哪一种，因此他们的医生必须根据患者的症状和家族史来决定对哪些基因进行检测。”

“如果检测结果是阴性，患者就无法获得答案。这种检测可能持续数年，却仍然找不到与疾病有关的基因。”他将这个过程称为‘漫长的诊断之旅（diagnostic odyssey）’，认为这对患者及其家属造成了相当大的压力。

“新检测的出现将彻底改变我们诊断这些疾病的方式，因为我们现在可以通过一次DNA分析来同时检测所有的疾病，并给出明确的基因诊断结果，帮助患者避免不必要的肌肉或神经活检，或避免采用抑制免疫系统的高风险疗法，”Kumar博士谈道。

尽管重复序列扩增疾病无法治愈，但更快的疾病诊断可以帮助医生在早期阶段识别和治疗疾病并发症，比如与Friedreich共济失调相关的心脏问题。

扫描已知疾病和新型疾病

在这种新型检测中，研究人员从患者血液中提取出DNA样本，并采用Oxford Nanopore纳米孔测序技术来扫描患者的基因组。

研究人员对纳米孔测序设备进行编程，以分析大约40个已知与重复序列扩增疾病有关的基因，并读取基因组中的长片段DNA。“通过解开两条DNA链，并读取重复的ATGC组合，我们可扫描患者基因中异常的重复序列，这是疾病的特征，”他们说。

Deveson博士说：“通过单次检测，我们就可以搜索所有已知的致病性重复扩增序列，并有可能发现尚未与疾病相关联的新序列。”

未来几年的应用更广泛

这项检测所采用的纳米孔测序仪比标准设备更小巧、更便宜，研究小组希望它能顺利进入病理实验室。“在纳米孔测序仪出现后，基因测序设备已经从冰箱那么大缩小到订书机那么大，成本大约为1000美元，而主流的DNA测序技术需要数十万美元，”Deveson博士说。

研究团队预计，他们的新技术将在未来两到五年内应用于诊断实践。实现这一目标的关键步骤是为该方法申请适当的临床认证。

作者之一、哈里•帕金斯医学研究所的Gina Ravenscroft博士表示，一旦获得认证，该检测还将把研究范围扩大到遗传性疾病。

“成年发病的遗传病没有像儿童遗传病那样得到很多的研究关注，”她说。“通过发现更多的成年发病型疾病患者，以及可能的症状前患者，我们将能够通过队列研究更深入地了解一系列罕见疾病，否则很难做到这一点。”

原文检索

Comprehensive genetic diagnosis of tandem repeat expansion disorders with programmable targeted nanopore sequencing

SCIENCE ADVANCES • 4 Mar 2022 • Vol 8, Issue 9 • DOI: 10.1126/sciadv.abm5386