在美国，炎症性肠病影响了大约310万人，可极大地损害患者的生活质量。这类患者依赖于少量可用的治疗方法，但治疗方法可能并不总是有效。

研究人员于3月16日在《自然》杂志上报告了他们的发现，他们使用一系列技术研究了溃疡性结肠炎患者或非溃疡性结肠炎患者结肠中的念珠菌菌株或基因变体。溃疡性结肠炎是结肠和直肠的一种慢性、复发性和缓解性炎症性疾病，是IBD的主要形式之一。他们发现，他们称之为“高破坏性”的某些菌株会产生一种叫做念珠菌溶血素的强效毒素，这种毒素会破坏免疫细胞。

“当这些菌株从病人的肠道中移除时，它们保留了它们的‘高破坏性’特性，当它们在小鼠体内定殖时，触发了促炎免疫，复制了某些疾病的特征，”资深作者伊利扬·伊利耶夫博士说，他是胃肠病学和肝脏病学的医学免疫学副教授，也是威尔·康奈尔医学院吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所的科学家。

这项新研究提出了通常使用的类固醇可能不起作用的一个原因;用这种药物抑制肠道炎症的小鼠在“高破坏性”白念珠菌菌株的存在下失败了。

“我们的发现表明，白念珠菌菌株不会在免疫完好的宿主体内引起自发性肠道炎症，”伊利耶夫博士说。“但当炎症出现时，它们确实会在肠道内扩张，这可能是影响我们模型和患者对治疗反应的一个因素。”

大多数关于健康人和IBD患者体内人体微生物群的研究都集中在细菌和病毒上，但伊利耶夫博士等人最近的研究阐明了真菌对微生物对人类和小鼠的影响的贡献。他们发现，由于肠道真菌具有强大的免疫刺激特性，肠道真菌在调节暴露于外界表面的免疫功能方面发挥着重要作用，如肠道和肺部。尽管人体中的真菌群落，即真菌群，与包括炎症性肠病在内的多种疾病有关，但研究人员此前并不了解真菌群导致肠道炎症的机制。

在这项新研究中，研究人员最初发现，虽然在结肠炎和非结肠炎患者的肠道中念珠菌菌株高度多样化，但在IBD患者中，念珠菌菌株平均更为丰富。但这并不能解释个体患者的疾病结局。因此，研究人员着手确定这些造成损害的菌株的特征，以及它们与个体患者之间的关系。

研究人员观察到，在溃疡性结肠炎患者中，严重的疾病与“高破坏性”念珠菌菌株的存在有关，而这一菌株有一个共同的关键因素:都产生念珠菌毒素。科学家们发现，这种毒素会破坏被称为巨噬细胞的免疫细胞，引发促炎细胞因子IL-1β的风暴。

为了强调这种菌株特异性效应，研究人员在念珠菌菌株存在的情况下培养巨噬细胞，并发现菌株诱导IL-1β的能力与患者结肠炎的严重程度密切相关。

“我们的发现表明，在酵母菌丝形态发生过程中，高破坏性白念珠菌菌株释放的一种细胞破坏性毒素念珠菌溶血素会触发肠道中的致病性免疫反应，”第一作者Xin Li博士说。

在小鼠身上进行的实验显示，产生念珠菌素的“高破坏性”菌株能诱导一种名为Th17细胞的T细胞和其他与炎症相关的免疫细胞(如中性粒细胞)的数量增加。

“中性粒细胞有助于组织损伤，它们的积累是活跃的炎症性肠病的标志，”Ellen Scherl博士说，她是威尔·康奈尔医学的吉尔·罗伯茨炎症性肠病教授，也是纽约-长老会/威尔·康奈尔医学中心的胃肠病学家。“有迹象表明，这些过程可能在一定程度上是由酵母菌菌株在特定患者身上释放的真菌毒素驱动的，这可能会为个性化治疗方法提供信息。”

与这一发现一致的是，阻断IL-1β信号通路在降低这些高促炎菌株的小鼠结肠炎症状方面有显著的效果。研究人员注意到，最近的其他研究已经普遍将IBD与IL-1β联系起来，这促进了针对相关通路的药物作为潜在IBD疗法的持续研究。

“我们不知道特定的菌株是由特定的患者在疾病过程中获得的，还是它们一直存在，并在活动性疾病发作时成为一个问题，”伊利耶夫博士说。“尽管如此，我们的发现强调了一种机制，通过这种机制，共生真菌菌株可以转而对抗它们的宿主，并加剧炎症。”

该团队正在继续研究驱动念珠菌素生产菌株在特定IBD患者的炎症结肠中持续存在的机制，以及选择针对真菌菌群的治疗患者的方法。

Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease