德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员近日发现，两种不同类型的癌症相关成纤维细胞（CAF）在胰腺癌微环境中积累，并发挥着相反的作用，或促进或抑制胰腺癌进展。

临床前研究的结果表明，靶向这些独特的CAF群体可能会提供一些策略，以改善其他治疗方法的使用，比如化疗和免疫治疗。这些结果于本周发表在美国癌症研究协会旗下的《Cancer Discovery》杂志上。

MD安德森癌症中心的博士后研究员Kathleen McAndrews表示：“癌症相关成纤维细胞被认为可调节癌症进展，但在胰腺癌治疗中靶向这些细胞往往不能改善患者的结局，而且在某些情况下，甚至造成疾病恶化。我们首次提供证据说明了胰腺癌中CAF的功能异质性，这也许解释了患者结局的差异。”

成纤维细胞是结缔组织中的一种细胞，它们参与重要的生物学过程，比如伤口修复。癌症相关成纤维细胞是肿瘤微环境中的主要成分之一。这些细胞在胰腺癌的肿瘤微环境中大量积累，但它们在癌症进展中的确切作用仍不清楚。

于是，研究人员开展了单细胞RNA测序以分析基因表达，并阐明胰腺癌中存在的CAF类型。他们鉴定出两个不同的CAF亚群，分别以成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein，FAp）和α -平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin，αSMA）的表达为标志。

有意思的是，研究人员发现这些蛋白在未经治疗（treatment-naïve）的人类肿瘤样本中的表达与患者的最终结局相关。αSMA表达增加与总生存期（OS）显著延长相关，而FAp水平升高与总生存期显著缩短相关。

之后利用新的小鼠模型，他们证明FAp+和αSMA+ CAF在肿瘤微环境中发挥完全相反的作用。FAp+成纤维细胞的缺失抑制了肿瘤的进展并延长了总生存期，表明这些细胞促进了肿瘤进展。

与之相反，αSMA+成纤维细胞的缺失则导致肿瘤侵袭性更强，总生存期更短，这表明这些细胞可以减缓胰腺癌的进展。

他们发现，肿瘤内FAp+和αSMA+ CAF细胞的缺失引起了不同基因表达的变化，导致各种癌症相关通路的调控发生改变，且不同的免疫细胞在肿瘤微环境中积累。

为了阐明FAp+和αSMA+细胞的不同作用，研究小组还分析了可能影响肿瘤和周围细胞的分泌蛋白。这两类CAF都产生免疫信号蛋白——白介素6（IL-6）。αSMA+细胞中IL-6的缺失改善了对化疗和免疫治疗的应答，并显著延长了总生存期，但FAp+细胞却无此影响。

通讯作者、MD安德森癌症中心癌症生物学系主任Raghu Kalluri解释说，这些结果表明了这些不同种类的癌症相关成纤维细胞具有异质性，在癌症中发挥复杂作用。

“这个新发现有助于推动该领域向前发展，并让人们对胰腺癌的生物学基础和可能的治疗干预策略有了新的认识，”Kalluri说。“我们的下一步工作是确定新的治疗方法，以促癌成纤维细胞为靶点，同时保留体内有益的免疫应答。”

原文检索

Kathleen M. McAndrews et al. Identification of Functional Heterogeneity of Carcinoma-Associated Fibroblasts with Distinct IL-6 Mediated Therapy Resistance in pancreatic Cancer. Cancer Discovery, 2022 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1484