抗衰老是人类永恒的话题，但你了解细胞衰老吗?

抗衰老是人类永恒的话题，但你了解细胞衰老吗?

在介绍细胞衰老之前，让我们先来看看衰老的定义:我们把它广义地定义为影响大多数生物体的依赖时间的功能衰退。

细胞衰老是细胞周期终止的一种永久状态。它引起细胞形态和生理上的重大变化。

1. 细胞大小和形态(较大且形态不规则)2。细胞膜成分(小窝蛋白-1的上调和Dpp4的清除)溶酶体增加(溶酶体蛋白上调和溶酶体增加)4。线粒体积累(衰老细胞线粒体增加)5。

在2022年新提出的第三版癌症标记中，可以基于这些标记来评估肿瘤的细胞衰老。

下面简要介绍一种基于衰老细胞的肿瘤治疗方法。作者主要从诱导肿瘤细胞衰老和选择性杀伤衰老细胞两个方面探讨了目前抗肿瘤的一些策略。

致癌基因如HRASV12的激活会引发生长停滞，称为致癌诱导衰老(OIS)， 1997年首次在体内证实了这一现象。

此后，在2005年，OIS的概念被扩展到多种致癌模型，包括淋巴瘤、前列腺癌、肺腺瘤、增生性垂体和黑素细胞痣。由癌基因BRAF突变引起的黑素细胞痣通常会持续数十年，以避免发展为黑色素瘤。

同样，肿瘤抑制基因的缺失，如pten，也会引起原发性前列腺上皮细胞衰老，称为pten缺失诱导细胞衰老(pICS)。p53通路在OIS和pICS中起核心作用。在OIS中，致癌基因的激活导致DNA损伤。这反过来又会激活p53，导致衰老。

化疗或放疗可诱导癌细胞衰老。低剂量化疗特异性地诱导人类癌细胞衰老，而大剂量化疗诱导细胞凋亡。

在机制上，许多化疗诱导了癌细胞的DNA损伤，从而通过激活由ATM-CHK2和ATR-CHK1激酶介导的p53-Rb通路而触发衰老。

拓扑异构酶I和II的抑制剂，如阿霉素、异叶酸和喜树碱，被广泛用于治疗各种类型的癌症，并已被证明在DNA超螺旋解开连接后破坏DNA链。

这导致大量DNA损伤和p53及其下游靶点CDKN1A和pAI1(也称为SERpINE1)表达增加，从而导致衰老。

铂类药物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂，也会通过DNA交联引起广泛的DNA损伤，从而导致衰老。

虽然相当多的现有化疗药物具有诱导衰老的能力，但在大多数癌症中凋亡反应占主导地位。

放射疗法被广泛应用于多种癌症的治疗。这种抗癌治疗可诱导不可修复的DNA损伤反应，进而激活ATM或ATR和p53-p21通路，介导细胞凋亡和细胞衰老。

与化疗不同的是，这种治疗可以局部应用，因此对正常组织的附带损害更少，因此它也可以减少继发性癌症。

衰老细胞的一个标志是上调周期素依赖性激酶(CDK)抑制蛋白，如Ink4a和p21，以诱导细胞周期阻滞。

相比之下，癌症细胞通常上调CDK水平，以便在整个细胞周期中进展。

因此，抑制CDKs或增加CDK抑制蛋白水平的药物目前正被研究用于癌症治疗中诱导衰老。

特别是CDK4和CDK6(以下简称CDK4/6)在G1期到S期的发展过程中发挥着重要作用，在许多人类癌症中均过表达。

CDK4/6抑制剂模仿INK4A的功能，可诱导多种癌细胞衰老。最后，XL413或TAK931通过抑制CDC7激酶抑制DNA复制而诱导肝癌细胞衰老。

如上所述，复制性衰老是端粒磨损的一种反应。癌细胞通常通过重新激活端粒酶的活性来避免这种情况。

到目前为止，许多抑制端粒酶复合物的化合物已被确定为抗癌治疗的候选者。

其中，BIBR15和GRN163L是有效的端粒酶抑制剂，可诱导衰老，抑制癌细胞增殖。

然而，GRN163L用于抗衰老治疗还需要进一步的研究，因为该化合物也可以诱导人胰腺癌细胞凋亡。

另一种诱导衰老的方法是通过调节癌细胞的表观基因组。

地西他滨抑制DNA甲基转移酶导致CDKN2A启动子cpg富区去甲基化，诱导Ink4a和ARF表达和衰老。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat还可以上调CDKN2A、Tp53等多种抑癌基因的表达，并通过这两种主要途径在不同的癌细胞株中诱导衰老。

细胞衰老的启动和维持依赖于p53，而p53在癌细胞中经常受到损伤。在小鼠模型中，Tp53基因修复通过诱导衰老反应导致肉瘤和肝癌的消退，而在淋巴瘤治疗中观察到凋亡反应。

此外，衰老诱导伴随着SASp的上调和肿瘤免疫细胞的招募，表明衰老的癌细胞被有效清除。目前，几种激活p53的化合物正在开发中。

例如，MDM2抑制剂Nutlin 3和RG7112可以干扰p53-MDM2相互作用，从而在人类癌细胞模型(野生型Tp53)中诱导衰老。值得注意的是，p53-MDM2复合物的破坏也能诱导细胞凋亡，但不能诱导衰老。

此外，pTEN基因突变的细胞会发生早衰，而表达pTEN基因的癌细胞会发生凋亡。

此外，pTEN的失活可导致p53介导的衰老并抑制小鼠的肿瘤形成。

考虑到人类癌症中Tp53和RB1通路的频繁突变，以及这些通路在衰老反应中的参与，科学家们推测，癌细胞大多对衰老诱导具有抗性。

然而，事实并非如此:无论RB1和Tp53的突变状态如何，几乎所有的癌细胞都可以使用dna破坏剂或AURK抑制剂在体外衰老。显然，这些基因仅在肿瘤细胞衰老过程中起调节作用，并不是诱导肿瘤细胞衰老的必要因子。

有趣的是，衰老细胞分泌的因子除了传递“请杀了我”的信息外，也对周围的细胞产生影响。

这种作用可能通过促进上皮-间充质转化(EMT)来促进肿瘤的迁移和转移。

更糟糕的是，衰老的肿瘤细胞可以通过招募特化的巨噬细胞促进血管和淋巴管的形成，为其他肿瘤细胞提供生存所需的氧气和营养物质，从而促进肿瘤的生长和转移。

好消息是，尽管衰老的肿瘤细胞可以“强化”周围的肿瘤细胞，但衰老细胞本身不能分裂和增殖，因此，衰老细胞的“清道夫”就派上用场了。

衰老细胞的标志之一是染色质结构的变化，导致基因表达的变化。

这些变化可以影响基本的细胞过程，如凋亡的调节。

这些过程可能导致衰老细胞特有的新的脆弱性的获得，可以被作为“清除者”的药物靶向。下表总结了目前“清除剂”在癌症中的应用、机制、临床前证据和临床研究。

在抗衰老的过程中，清除衰老细胞作为一种潜在的策略受到了广泛的关注。

在肿瘤的发展和发展过程中，衰老细胞也被“赊账”。利用衰老细胞对抗肿瘤是一种有效的治疗方法。

然而，在肿瘤特殊的微环境中，衰老细胞也会意外地成为“同谋”，因此，如何检测、利用和去除衰老细胞是未来研究人员探索的主要方向。