在8月1日在线发表在“自然”杂志上的独立研究中，两个独立的研究小组报告了在人类呼吸道中发现一种新的罕见细胞类型。这些细胞似乎是CFTR基因活性的主要来源，其突变引起囊性纤维化，这是一种影响全球70,000多人的多器官疾病。

尽管有数十年的CFTR研究和治疗疾病的进展，但仍无法治愈。新的研究结果表明，CFTR活性集中在一个以前未知的小细胞群中，这些细胞作为未来针对囊性纤维化的治疗策略的有希望的靶标。

由于与离子细胞的相似性，研究人员称这些细胞为“肺离子细胞”，离子细胞是一种在淡水鱼和青蛙皮肤鳃中发现的细胞，可调节盐的平衡。

其中一组由哈佛医学院(HMS)和诺华生物医学研究所(NIBR)的科学家领导。另一组由马萨诸塞州综合医院的HMS研究人员和麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的科学家领导。

“随着研究人员致力于囊性纤维化的治疗，知道你正在寻找1%的细胞群，这似乎是任何类型的麻烦，以改善治疗或开发新疗法的必要条件，”Allon Klein说，他是其中一个HMS的自然研究和系统生物学助理教授。

这些研究还揭示了其他新的，罕见的和知之甚少的细胞类型的特征，这扩展了目前对肺部生物学和疾病的理解。

“囊性纤维化是一种研究得非常好的疾病，我们仍然在发现可能改变我们接近它的方式的全新生物学，”Jayaraj Rajagopal说，他是第二项研究的共同通讯作者和Mass General的HMS医学教授。 。“我们现在有了一个新的细胞叙述肺病的框架。”

单细胞惊喜

两个团队都着手建立一个构成呼吸道的细胞图集。他们使用单细胞测序技术分析了从人和小鼠气道分离的数万个细胞中的基因表达 - 一次一个细胞。

比较基因表达模式并使用先前描述的细胞作为参考，团队创建了不同细胞类型和状态的综合目录，以及它们的丰度和分布。

团队的分析绘制出已知和以前未描述的细胞类型的遗传身份。一种新的细胞类型，他们称之为肺离子细胞，特别引人注目，因为这些细胞表达的CFTR水平高于任何其他细胞。

在20世纪80年代后期确定，CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节剂)编码一种蛋白质，该蛋白质将氯离子转运穿过细胞膜。CFTR的突变可导致肺，胰腺和其他器官中粘稠粘液的积聚，从而导致频繁的呼吸道感染和其他表征囊性纤维化的症状。长期以来，科学家一直认为CFTR在纤毛细胞中表达水平较低，这是一种常见的气道细胞类型。

然而，新的研究表明，大多数CFTR表达发生在肺部离子细胞中，肺部离子细胞仅占气道细胞的1%左右。Klein和NIBR呼吸系统疾病研究的联合负责人Aron Jaffe及其同事另外表明，CFTR的活性，而不仅仅是其表达，与组织中肺部离子细胞的数量有关。

“利用单细胞测序技术，以及在不同组织中绘制细胞类型的专注努力，我们正在创造新的发现 - 我们不知道存在的新细胞，细胞亚型是罕见的或之前未被发现，即使在已经研究了数十年的系统中，“Broad核心研究所成员和麻省理工学院生物学教授Aviv Regev说道，他是与Rajagopal共同研究的作者。

当Regev，Rajagopal及其同事破坏了小鼠肺部离子细胞的关键分子过程时，他们观察到与囊性纤维化相关的关键特征的发生，特别是致密粘液的形成。研究人员表示，这一发现强调了这些细胞对气道表面调节的重要性。

Jaffe表示，这些团队的发现共同指出了治疗囊性纤维化的新策略，例如增加肺部离子细胞的数量以增加CFTR活性的数量，他是Klein研究的共同作者。

作者提出，鉴定这些细胞还可以帮助指导团队尝试使用基因疗法来纠正CFTR突变。

“当我们设计囊性纤维化的治疗方法时，我们可以使用这些信息更加聪明，”Jaffe说。

这里和罕见的

研究小组的分析还揭示了新的，罕见的或描述不良的细胞状态和亚型，并描述了损伤后或发育过程中某些细胞的变化。

例如，Klein，Jaffe及其同事通过研究再生气管，确定了损伤或损伤后出现或扩张的细胞状态。使用InDrops，由Klein及其同事在HMS开发的单细胞测序技术，在再生期间的多个点，该团队可以追踪特定于损伤反应的细胞状态如何随时间转变。

Rajagopal，Regev及其同事开发了一种名为pulse-Seq的新方法，用于监测小鼠气道中祖细胞的细胞类型的发育，这些细胞在人体组织中得到验证。通过向祖细胞添加标记，他们发现气道中的成熟细胞来自称为基底细胞的共同祖细胞。

研究小组表示，在正常条件下以及在发育和再生中，细胞类型及其遗传指纹的综合图谱可作为未来疾病和其他健康相关疾病研究的潜在基线数据。

例如，Rajagopal，Regev及其同事发现，与纤维发育有关的基因是由纤毛细胞特异性表达的。与哮喘相关的另一个基因在簇状细胞中表达，其分成至少两组 - 一组感知气道中的化学物质，另一组产生炎症。这些发现可能有助于理解和治疗疾病。

“我们发现了一种似乎与功能相关的细胞类型的整体分布，”Rajagopal说。“更重要的是，与复杂肺病相关的基因现在可以与我们已经表征过的特定细胞相关联。数据开始改变我们对囊性纤维化和哮喘等肺病的看法。”

NIBR的博士后研究员Lindsey plasschaert和立陶宛维尔纽斯大学的研究生，以及HMS的访问学者RapolasŽilionis是共同的第一作者，Klein和Jaffe是该研究的共同对应作者“单细胞图谱气道上皮显示富含CFTR的肺部离子细胞。“

其他作者包括Rayman Choo-Wing，Virginia Savova，Judith Knehr和Guglielmo Roma。该研究得到了Burroughs Wellcome Fund，Edward Mallinckrodt Jr. Foundation Grant，立陶宛教育交流支持基金会和国家癌症研究所(R33CA212697-01)的奖励。

HMS的研究生Daniel Montoro和Broad的博士后研究员Adam Haber和Moshe Biton是共同的第一作者，Rajagopal和Regev是该研究的共同对应作者“修订的气道上皮细胞层次包括CFTR表达ionocytes“。

其他作者包括Vladimir Vinarsky，Brian Lin，Susan Birket，Feng Yuan，Sijia Chen，Hui Min Leung，Jorge Villoria，Noga Rogel，Grace Burgin，Alexander Tsankov，Avinash Waghray，Michal Slyper，Julia Waldman，Lan Nguyen，Danielle Dionne，Orit Rozenblatt-Rosen，purushothama Rao Tata，Hongmei Mou，Manjunatha Shivaraju，Hermann Bihler，Martin Mense，

Guillermo Tearney，Steven Rowe和John Engelhardt。该研究部分得到了Broad，Kantman细胞观察站，Manton基金会，霍华德休斯医学研究所，纽约干细胞基金会，哈佛干细胞研究所，人类前沿科学计划和国立卫生研究院的支持。