图:6只接受ivosidenib (AG-120)的小鼠与未服药的对照组小鼠相比，通过FDG-pET成像，在黄色箭头旁边的红色信号反映肿瘤大小。
UH和CWRU的科学家发现，在肿瘤微环境存在的条件下，以前被认为对突变酶具有选择性的药物也具有对正常蛋白质的活性。具体来说，低葡萄糖和镁水平会增强药物活性。该团队现在已经在胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌以及黑色素瘤的小鼠模型上测试了Ivosidenib。在这些例子中，Ivosidenib的抗肿瘤效果与之前针对突变基因的抗idh1治疗研究中看到的效果相当或更好。
一种用于靶向某些癌症中IDH1突变的药物，在一定条件下似乎也能抑制这种酶的野生型。这一特性解释了为什么大量不同的癌症对药物易受影响。鉴于突变型IDH1只存在于1%的癌症中，这一发现开启了药物Ivosidenib或AG-120更广泛地用于治疗多种癌症的可能性。这项研究结果最近发表在《自然癌症》杂志上。
“历史上，只有少数研究小组关注野生型IDH1，”大学医院(UH)塞德曼癌症中心外科肿瘤科主任、该研究的资深作者Jordan Winter医学博士说。“IDH1治疗研究主要集中在IDH1突变抑制剂的开发。很少有报道关注野生型IDH1抑制。我们和其他一些人一起表明，野生型IDH1是一个重要的目标。我们认为Ivosidenib，以前被称为AG-120，可能适用于大多数癌症——1%的IDH1突变，其余99%的IDH1野生型。”
这一发现的基础是观察到癌细胞依赖IDH1代谢在恶劣和缺乏营养的肿瘤微环境中茁壮成长。该研究的第一作者、凯斯西储大学医学院外科博士后Ali Vaziri-Gohar博士解释说，胰腺肿瘤普遍存在的营养限制可能打开一个新的治疗窗口。
他说:“野生型IDH1活性是癌细胞在严酷的代谢环境中生存所必需的。”“我们发现，IDH1对于癌细胞在应激微环境中的生存非常重要。当癌细胞的氧气、葡萄糖或谷氨酰胺减少时，它们需要一种防御机制来保护它们，这是一种重要的分子IDH1。”
在实验室实验中，研究人员证明，在低营养条件下的细胞培养和胰腺癌小鼠模型中，通过基因抑制IDH1可以降低胰腺癌细胞的生长。他们还发现，fda批准的IDH1突变体的抑制剂Ivosidenib，对野生型的蛋白质具有惊人的效力——尤其是当与低镁这一重要条件配对时。后一点在以前的研究中被忽略了。
Vaziri-Gohar博士说，这一发现有点像科学上的意外发现。
“最初，我们用这种药物作为阴性对照，然后我们发现，如果我们降低镁的水平，我们可以使用这种药物来对抗具有野生型亚型的癌症。我们在细胞培养中测试了这个假设，发现当组织培养中的镁水平降低时，它们会对抑制剂做出反应，降低酶的活性。这反过来又降低了癌细胞的存活率。然而，在正常的细胞培养条件下，在血液或培养基中发现标准的镁水平，他们对这种药物没有反应。然后我们意识到，肿瘤中的镁水平比标准培养条件下低得多，所以当给患有这些肿瘤的动物服用这种药物时，实际上对胰腺癌和其他癌症有效。”
低镁的存在增强了药物的变构抑制，环境低葡萄糖水平增强了癌细胞对野生型IDH1的依赖。因此，有两种情况使肿瘤对药物敏感:低镁和低营养。
研究人员现在已经在胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌和肺癌以及黑素瘤的小鼠模型上测试了Ivosidenib。在这些例子中，Ivosidenib的抗肿瘤效果与之前的抗idh1突变肿瘤治疗研究相当或更好。其他作为突变体idh1抑制剂开发的药物对没有突变的肿瘤也同样有效。在具有免疫功能的小鼠胰腺癌模型中，Ivosidenib将中位生存期提高了两倍以上。对这项研究同样重要的是，这些发现在一个完全分离的实验室中得到了重复，在大西洋的另一边进行的实验中。苏格兰比特森研究所(Beatson Institute)的詹妮弗·莫顿(Jennifer Morton)博士是一位受人尊敬的小鼠模型研究员，她在一只经过基因改造的小鼠身上进行了这项实验，这只小鼠患上了胰腺癌。
研究小组的下一步研究是临床试验，研究人员计划在Ivosidenib联合标准护理FOLFIRINOX一期试验中招募15名可切除胰腺癌患者。患者将在手术前接受三个月的治疗，通过成像、生化血液标记来评估他们对治疗的反应，并最终在手术完成后通过病理来评估。
“主要终点只是确定药物与现有化疗方案的安全性，因为它从来没有一起使用过。”“我们将把它与手术前接受化疗而不服用伊沃西尼的患者进行比较。然而，这项试验的好处之一是，因为所有的病人都将接受手术，我们将对所有的肿瘤进行分析，我们将能够评估肿瘤的代谢变化，就像之前在实验室观察到的一样。我们将研究这些相同的数据点，患者肿瘤反应的相同标记，试图证明患者胰腺癌内的生物活性。”
Vaziri-Gohar博士表示，他非常感谢各机构之间的合作精神，正是这种精神让该项目能够取得今天的进展。
他说:“除了科学，能与这么多人为一个共同的目标而工作，我感到非常高兴。”“这对我来说是最重要的。我们团队合作，希望我们的发现能帮助病人。我们很幸运，有所有这些研究人员和机构参与进来。”
“在我们手中和临床前模型中，野生型IDH1代表了癌细胞中真正的代谢脆弱性，是广泛的野生型IDH1癌症的一个真正的治疗靶点。”突变型IDH1抑制剂，包括fda批准的Ivosidenib，是在肿瘤条件下有效的野生型IDH1抑制剂。由于胰腺和其他肿瘤也有这一特点，这些药物是这些扩大适应症的强有力的研究药物。”
Limited nutrient availability in the tumor microenvironment renders pancreatic tumors sensitive to allosteric IDH1 inhibitors