通讯作者Vikram Khurana博士说:“我们的研究为一种蛋白质提供了新的见解，这种蛋白质被认为是帕金森病和相关疾病发展的中心。”Vikram Khurana博士是布里格姆和哈佛医学院神经病学部门运动障碍部门的主任，也是布里格姆安罗姆尼神经疾病中心的首席研究员。“这是一种蛋白质，目前的治疗是针对它，但其功能一直难以捉摸。传统上，α -共核蛋白被认为在结合细胞膜和运输囊泡结构中发挥作用。但我们的研究表明-共核蛋白有双重身份。”
Khurana和同事最初的线索来自酵母和果蝇的α -共核蛋白毒性模型，并通过对人类细胞、患者来源的神经元和人类遗传学的研究得到证实。研究小组发现，与囊泡相互作用的α -synuclein蛋白的相同部分也与“p-body”结构结合，这是细胞中通过信使rna (mRNAs)调节基因表达的机制。在α -synuclein基因突变的pD患者产生的诱导多能干细胞源性神经元中，p体的生理结构和功能丧失，mrna被异常调控。同样的情况也发生在病人死后大脑的组织样本中。人类基因分析支持了这些发现的疾病相关性:p体基因积累突变的患者似乎有更高的帕金森病风险。
作者将α -共核蛋白描述为一个“切换开关”，调节两个非常不同的功能:囊泡运输和基因表达。在疾病状态下，这种平衡被打破了。这一发现对帕金森病治疗的发展具有潜在的意义。作者指出，需要更加明确的是，p-body的哪些机制成分可能是治疗干预的最佳靶点。正在进行的基因研究旨在确定哪些患者可能最适合进行这种干预，以及这种新发现的途径在多大程度上有助于pD患者的疾病风险和疾病进展。
“如果我们希望能够开发出针对α -共核蛋白的治疗方法，我们需要了解这种蛋白的功能，以及降低其水平或活性的潜在后果，”布里格姆神经病学部门和安·罗姆尼神经疾病中心的首席作者Erinc Hallacli博士说。“这篇论文提供了重要的信息，填补了我们对这种蛋白质的知识空白，这可能有利于临床转化。”
Khurana是Dacapo Brainscience和Yumanity Therapeutics的联合创始人和高级顾问，这两家公司专注于中枢神经系统疾病。作为Yumanity Therapeutics的员工，共同作者Chee Yeun Chung和Xin Jiang对这项工作做出了贡献。
资金:Khurana是NYSCF干细胞罗伯逊研究员和帕金森病联合科学计划的研究员。他是美国帕金森病协会的George C. Cotzias研究员。这项工作也得到了美国国防部(W81XWH-19-1-0695)、人类前沿科学计划(LT000717/2015-L)和美国国立卫生研究院(R21NS112858、R21NS112858和R01NS109209)的支持。英国阿尔茨海默氏症研究(ARUK)、阿尔茨海默氏症协会的神经退行性疾病生物标志物资助、Koerner家族基金会的Koerner新科学家计划、Michael J. Fox帕金森研究基金会(MJFF)和Weston大脑研究所(Weston)提供了额外的资金支持。
Journal Reference:
Erinc Hallacli, Can Kayatekin, Sumaiya Nazeen, Xiou H. Wang, Zoe Sheinkopf, Shubhangi Sathyakumar, Souvarish Sarkar, Xin Jiang, Xianjun Dong, Roberto Di Maio, Wen Wang, Matthew T. Keeney, Daniel Felsky, Jackson Sandoe, Aazam Vahdatshoar, Namrata D. Udeshi, D.R. Mani, Steven A. Carr, Susan Lindquist, philip L. De Jager, David p. Bartel, Chad L. Myers, J. Timothy Greenamyre, Mel B. Feany, Shamil R. Sunyaev, Chee Yeun Chung, Vikram Khurana. The parkinson’s disease protein alpha-synuclein is a modulator of processing bodies and mRNA stability. Cell, 2022; 185 (12): 2035 DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.008