尽管X染色体的进化史显示了它在男性健康方面的特化作用，但它在精子发生中的作用还不大清楚。大多数独立获得的X染色体基因在睾丸中展现出高表达，但在其他组织中没有表达，这意味着它在男性生殖健康中发挥特殊作用。
近日，由西班牙、德国和意大利科学家领导的一个国际团队近日发现了数十个X染色体基因，它们似乎与男性不育有关，导致无精症或少精症。这项研究成果于上周五发表在《American Journal of Human Genetics》上。
这项研究包含了2,354名非梗阻性无精症或少精症患者，但传统诊断方法无法解释病因。于是，研究人员利用靶向性X染色体测序或外显子组测序来寻找男性不育的遗传因素。参与者不包含已知患有遗传疾病或以往接受过治疗的患者。
他们将参与四项研究的不育男性的X染色体序列与来自gnomAD数据库的正常男性的序列数据进行比较。他们发现了近2,100个不育患者特有的罕见变异，被认为可能具有致病性。
除了以往被认为导致不育的基因，研究人员还标记了数百个X染色体基因，它们在不育患者中反复发生突变。之后他们更新了已知基因的临床意义，确定了21个与无精症/少精症强烈关联的基因以及另外34个适度关联的基因。
对于以上这些最明显的不育关联，他们接下来在另一个队列中开展靶向序列分析，该队列包含265名非梗阻性无精症/少精症患者以及54名非梗阻性无精症患者。他们发现有9名不育男性携带了6个基因的变异。对这个队列来说，候选组合中的其他基因与不育症的关联较弱。
研究人员接着进一步验证了可疑的关联，探索不育症贡献因素的蛋白质相互作用图谱，并试图寻找不育男性中突变负荷高于正常水平的其他基因。
他们还在果蝇模型中开展了一系列的后续功能实验，重点关注了一个名为RBBp7的基因的突变影响。在患有无精症/少精症的男性中，该基因有着最高的突变频率。功能研究证实RBBp7在维持精原干细胞中发挥作用。
作者表示：“总的来说，这项研究代表我们朝着定义精子生成严重缺陷的遗传病因迈出了重要一步，深入了解了无精症的X连锁遗传因素，便于人们在未来开发诊断基因的组合。”
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Large-scale analyses of the X chromosome in 2,354 infertile men discover recurrently affected genes associated with spermatogenic failure
published: July 08, 2022 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.06.007