在一项史无前例的实验中，研究人员发现了127个基因与免疫疾病之间的联系，为研究T细胞激活过程中基因活动的序列和时间提供了新见解，T细胞激活是调节人体免疫反应的关键过程。
这项研究由Open Targets、Wellcome Sanger研究所和GSK的研究人员领导，发表在今天(2022年5月26日)的《自然-遗传学》杂志上。经过3年的研究，该研究首次表明，在T细胞激活的不同阶段，大量与疾病相关的变异是活跃的，这为指导类风湿关节炎、1型糖尿病和克罗恩病等免疫疾病的新疗法的开发提供了关键信息。
T细胞是一组帮助管理人体免疫系统的白细胞。当T细胞功能失调时，它们会导致严重的免疫缺陷，使患者有很高的感染风险，以及更常见的自身免疫性疾病，如1型糖尿病和类风湿性关节炎，身体会对自己的细胞发起攻击。
T细胞激活是免疫系统应对感染的第一步。在分子水平上绘制这个激活周期对于理解它可能在哪里出错，以及治疗干预在哪个点可以影响这个过程至关重要。但是到目前为止，只有有限的激活序列的快照被绘制出来，比如在单个时间点观察细胞。这些快照技术也无法捕捉每个阶段细胞亚型的多样性。Open Targets之前的研究表明，与免疫疾病相关的DNA的某些变异与T细胞的激活过程有关1。
在这项新研究中，威康桑格研究所和GSK的研究人员使用单细胞RNA测序技术分析了超过65万个单个细胞，绘制了T细胞激活过程中每个细胞亚型的基因活性时间。在T细胞激活过程中，从静息状态到三个不同的时间点，他们发现了在每个细胞中受DNA变异调节的基因的开启或关闭。
研究小组确定了6400多个参与激活过程的基因。通过将他们的数据与13种免疫疾病的已知基因变异进行比较，他们找到了127个与这些疾病相关的基因，其中一些基因只在以前没有研究过的特定时间点表现出来。
该研究的第一作者、来自威康桑格研究所的Blagoje Soskic博士说:“通过分析T细胞激活期间的多个时间点，我们的研究强调，基因调控可以针对特定的细胞状态。至关重要的是，我们能够将DNA变异与特定基因活动的变化联系起来，特别是在激活过程的不同时期，特定的细胞类型。这种前所未有的粒度是更好地理解T细胞激活的关键，为研究免疫疾病的新疗法提供了更深入的数据。”
通过对参与T细胞激活的基因进行分类，这项工作为深入了解免疫过程以及它们在疾病中如何出错提供了第一步。后续的研究将需要单独改变每个基因，观察它如何影响T细胞激活过程，以了解其确切的功能。这将为研究DNA变异如何影响免疫过程以及免疫介导疾病如何发展提供关键的见解。
葛兰素史克高级副总裁兼研究主管John Lepore说:“这项研究提供了一个新颖、丰富的数据集，为我们的早期发现提供了信息，我们正在积极使用它来选择基因信息药物靶点进行进一步验证实验。作为开放目标的创始合作伙伴，GSK很高兴这样的研究可以帮助我们进一步了解人类遗传学和免疫学的交叉，从而共同战胜疾病。”
虽然这项研究的重点是与13种免疫疾病相关的基因，但所产生的方法和数据可以应用于识别与其他疾病相关的基因。作者希望这将揭示疾病是如何与类似的生物过程相关或支撑的，并强调遗传风险因素。最终，这项工作为药物发现提供了信息，为免疫介导的疾病创造了新的和更好的疗法。
该研究的资深作者、来自威康桑格研究所的开放目标实验科学主任Gosia Trynka博士说:“T细胞是特别动态的细胞，所以能够如此详细地捕捉它们的激活过程是一项重要的成就。我们的数据将为关键的免疫系统机制提供关键的见解，帮助我们了解哪些基因受到影响，什么可能导致疾病，以及什么因素可能使患者处于危险之中。特别是，将与免疫疾病密切相关的基因变异与激活过程中基因活动的变化联系起来的能力，是开发新治疗方法的关键第一步。”
文章标题免疫疾病风险变异调节CD4+ T细胞活化过程中的基因表达动态