不受限制的自我更新和形成生殖细胞、精子和卵子的能力，是干细胞的特征，具有成为体内任何细胞的内在潜力，这种状态被称为多能性。了解多能性的物理基础是旨在取代、改造或再生疾病或老化细胞的再生医学的关键。

早期的研究已经证实，一种被称为NANOG的严格调控的蛋白质，在细胞重编程和更新能力增强的情况下大量存在，并且在极微小的水平上增加了细胞自发分化和特化的趋势。此外，通过增强NANOG表达，培养中的人类干细胞可以诱导进入基态多能性——一种naïve的状态，即未经训练的“干细胞性”。然而，目前还不清楚NANOG是如何做到这一点的。

在贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和合作机构的一项新研究中，科学家们揭示了Nanog的独特属性及其在激活多能性方面的工作机制。这些发现于2022年4月28日发表在《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上。

研究人员发现，NANOG的“超级粘性”使其能够在非常低的浓度下形成大团块。这些团块与染色质- dna包裹在蛋白质支架上形成的紧密螺旋相互作用，以某种方式重塑其组织，从而诱导多能性。

该研究的资深作者，约瑟芬·费雷龙博士，药理学和化学生物学助理教授，贝勒丹·L·邓肯综合癌症中心的成员说，“将特化细胞重新设置为多能状态需要染色质的大规模重组和基因表达的改变——开启涉及多能的基因，关闭指定特化细胞的基因。”

约瑟芬·费雷龙补充说:“基因的协同激活通常需要把相距很远的DNA元件拉得更近，使基因表达成为可能。我们发现NANOG的特性——它天生松软、灵活的3D形状和结构类似于朊病毒的c末端尾部——使它能够实现这一点。”

朊病毒是一种具有传染性的错误折叠蛋白，它可以将其错误折叠的形状传递给同一蛋白质的正常变体。研究人员发现NANOG的朊病毒状尾部自发地转变为凝胶状。

NANOG的粘性带来了一个问题，因为即使在纳米摩尔浓度下，它也能形成低聚物。因此，研究人员采用了单分子F?rster共振能量转移和荧光互相关技术来研究NANOG，并在体外显示其寡聚桥接DNA元件。

利用染色质免疫沉淀测序和细胞中的Hi-C 3.0，作者验证了NANOG的朊病毒样结构域组装是识别DNA的特定区域和连接染色质的遥远区域所必需的。Hi-C是研究基因组组织的基准工具，利用染色体构象捕获(3C)来检测基因组中相互作用的染色质对。

“在这项研究中，我们应用了单分子和荧光波动显微镜技术，我们可以看到两个分子是否相互作用。该实验是在非常小的浓度下进行的，从皮摩尔到纳米摩尔，在这种浓度下我们通常可以避免聚集，并研究易于聚集的蛋白质，”共同作者、贝勒药理学和化学生物学助理教授Allan Chris Ferreon博士说。

Allan Chris Ferreon补充说:“然而，使用NANOG，即使在极低的浓度下，我们仍然检测到聚集。尽管如此，我们能够证明NANOG聚集对于其作为主转录因子和dna桥接中介的功能是至关重要的。这种现象可能是NANOG独有的。”

“我们认为，这一现象就是为什么NANOG表达是建立多能性的关键。当NANOG水平较低时，细胞容易分化，而当其水平较高时，则达到并维持基础多能状态或‘完全复位’。”Josephine Ferreon说。

作者的理论是，NANOG的聚集倾向就像一个分子胶水，触发和稳定多能性所需的染色质的桥式构象。它还解释了它作为分子“枢纽”的作用，与许多调节蛋白相互作用，这些蛋白检测、打开和修改染色质的特定区域。

作为转录因子、共激活因子和表观遗传调节剂团队的一部分，NANOG及其类似朊病毒的尾部是如何工作的，这仍然是该团队未来研究的目标。

原文标题：

NANOG prion-like assembly mediates DNA bridging to facilitate chromatin reorganization and activation of pluripotency