癌症与SF3B1基因的突变对pARp inhibitors-a类型的药物用于治疗癌症与BRCA1和BRCA2基因突变,科学家在贝尔法斯特女王大学和伯明翰大学的报告在1月13日发表的一篇论文,在《癌症研究》杂志上题为“癌症相关的SF3B1突变赋予了类似brca的细胞表型和pARp抑制剂的合成致命性。”
突变基因的突变SF3B1-particularly K700E,替代品谷氨酸为赖氨酸(K) (E)基因的第700 residue-have被发现在几种类型的癌症包括血液癌症如骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病,和一些罕见的癌症如葡萄膜黑色素瘤、癌症。SF3B1-K700E突变通过r -loop -三链RNA-DNA杂交的形成、停滞的DNA复制叉和缺陷的重组和修复导致DNA损伤。
SF3B1是被称为剪接体的多蛋白复合物的关键组成部分，剪接体连接数千个基因的蛋白质编码段，包括对DNA损伤作出细胞反应的基因。
在细胞系和动物研究中，研究小组发现具有SF3B1- k700e突变的肿瘤对抑制聚ADp核糖聚合酶(pARp)的药物有反应，因此可以用于治疗携带有缺陷SF3B1基因的肿瘤患者。pARp抑制剂——包括奥拉帕尼和rucaparib——被用于治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌患者，这些患者的基因有BRCA1或BRCA2突变。
作者表明导致SF3B1缺失的突变与BRCA1缺失是上位性的，这表明SF3B1基因突变的细胞效应依赖于BRCA1突变的存在。
基南·萨维奇(Kienan Savage)，医学博士，贝尔法斯特女王大学帕特里克·G·约翰逊癌症研究中心(patrick G Johnson Centre for Cancer Research at Queen 's University of Belfast)的读者，该论文的通讯作者说:“我们的发现对许多癌症的治疗具有临床意义。我们特别关注这种基因突变，因为它在几种难以治疗的白血病和其他癌症中被发现，它影响了很多癌症患者。通过加深对这种基因突变的理解，我们已经找到了治疗这些癌症的新方法，可以提高存活率。”
Savage和他的团队发现SF3B1的癌症相关突变会产生类似brca的细胞表型损伤DNA，阻止DNA修复，并阻止DNA进行正常的自我复制。这增加了携带SF3B1突变的细胞对DNA损伤因子(包括电离辐射和各种化疗因子，包括pARp抑制剂)的敏感性。pARp抑制剂锁定细胞的DNA修复工具在DNA上的位置。这会阻止DNA修复，导致癌细胞死亡。
“我们的研究表明，带有这些特定突变的癌症，可能会被pARp抑制剂治疗药物有效治疗，这些药物毒性更小，更能杀死带有这些突变的癌细胞，并且可以在家里以片剂的形式服用。这可能对改善这些癌症患者的预后和生活质量有巨大的影响，”皇后学院的研究员、该研究的第一作者卡特里娜·拉平博士说。
Lappin补充说:“这项工作将为临床试验使用pARp抑制剂治疗这种通常相关的癌症突变患者铺平道路，允许对这些癌症进行更个性化的治疗。”
伯明翰大学教授、该论文的资深作者格兰特·斯图尔特博士说，“我们的工作表明，对特定基因突变如何影响癌细胞修复受损DNA的能力的分子理解，可以在临床上被利用，专门定制用于治疗个人肿瘤的抗癌疗法。这将提高治疗的有效性，并有望减少复发的机会。”
“听到一种新的突变真的很令人兴奋，它表现得像BRCA1突变，未来可能会以同样的方式治疗。由于pARp抑制剂已经广泛使用，有巨大的潜力来帮助人们与一些最罕见的和最难治疗的癌症已知的一些人，”米歇尔米切尔，英国癌症研究的首席执行官说。“在过去的20年里，pARp抑制剂在世界范围内拯救了数千人的生命，未来的这项研究是否会对罕见癌症患者产生类似的影响，这将是一件有趣的事情。”
该团队计划在具有SF3B1突变的患者身上进行临床试验，测试pARp抑制剂，以获得它能够阻止此类癌症扩散的证据。