Ramesh Shivdasani博士，丹娜-法伯癌症研究所
长期以来，人们认为这种疾病是由食道细胞转变成肠道细胞的结果，但研究人员发现，这种疾病实际上是由具有肠道性质和外观的胃细胞引起的
这种疾病是一种食管癌的危险因素，该发现可能会为治疗这种疾病提供新的方法
对于体内的大多数细胞来说，身份是不容置疑的：膀胱细胞不能模仿血细胞、肝细胞仍然是肝细胞。
一种罕见的例外被认为是巴雷特（Barrett）食管，这种情况下，食管的内壁与小肠的内壁相似。虽然它本身没有害处，但却是食道腺癌(一种位于食道和胃交界处的癌症)发展的最大危险因素。
丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的科学家们最近进行的两项研究，纠正了长期以来对巴雷特食管起源的误解，这可能会为降低食道癌风险提供新的治疗或预防途径。去年发表在《胃肠病学》(Gastroenterology)杂志上的第一项研究表明，巴雷特食管实际上并没有让食道细胞转化为肠道细胞，而是让胃细胞具有肠道细胞的某些特征。第二项研究发表在最新一期的《基因与发育》(Genes and Development)杂志上，追踪了这一现象发生的一系列分子事件。
“巴雷特食管是由长期的胃肠反流性疾病(GERD)引起的，这种疾病中胃酸不断地回流到食管，”Ramesh Shivdasani说，他是这两篇论文的资深作者。“暴露在胃里的酸性物质会使胃和食道交界处的细胞发生变化。类似的变化也出现在胃肠化生(简称GIM)中，它发生在胃的下部。”
这些变化在显微镜下很容易看出来。消化道的内层是由上皮细胞组成的。在食道，它们以鳞状或分层的形式出现，这些细胞水平分层，就像墙壁上的砖块。在肠道中，它们被称为柱状细胞，类似于垂直堆叠的砖块。层状细胞具有保护功能，防止有害物质与下层细胞接触;柱状细胞从食物中吸收营养。在巴雷特氏食管患者中，食管和胃交界处的细胞，本应呈分层状，看起来完全像柱状肠细胞。
在这篇《Gastroenterology》论文中，Shivdasani和他的同事在分子水平上研究了这些看似肠道细胞的细胞。他们专注于细胞的染色质——它们的DNA和蛋白质包裹。染色质的组织就像缠绕在多个线轴上的一段纱线:DNA紧紧缠绕的地方，基因是沉默的;在更松弛的地方，基因是活跃的。细胞内的DNA卷曲和解开的模式表明了细胞的核心身份，它在体内的基本作用。每一种类型的细胞——无论是大脑、骨骼还是神经细胞——都有独特的染色质特征。
Shivdasani和他的同事检查了人类Barrett食管组织活检样本中的染色质组织。他说:“当我们分析整个样本时，每个样本都含有数千或数万个细胞，我们发现了非常明显的胃细胞和肠道细胞的特征。但没有食管的迹象。”
这一发现也留下了相当大的模糊性:该组织是由胃和肠细胞组成的，还是由部分胃和部分肠细胞组成的?
当技术进步使研究人员能够探测单个细胞中的染色质组织时，答案来了。该团队的分析表明，巴雷特食管细胞“本质上是一种分裂或混合细胞，具有胃和肠道的特征，”Shivdasani说。“这告诉我们巴雷特食管和GIM的核心是什么。”
这一发现表明，巴雷特食道毕竟没有违背反对一种细胞类型完全转变为另一种细胞类型的格言。但它留下了一个悬而未决的问题:胃细胞是如何具有某些肠细胞性质的。
《Genes and Development》这篇论文在解决这个难题上迈出了重要的一步。这一步涉及到一个转录因子——一种控制基因活动的蛋白质——被称为HNF4A，它通常在胃细胞中含量较低。Harshabad Singh医学博士发现，高水平的HNF4A会激活第二种因子CDX2，这种因子在正常的胃细胞中是不会产生的，但却需要激活肠道基因。
Singh是这两项研究的第一作者，他继续表明，CDX2打开了大约四分之一的肠道相关基因。Shivdasani说，虽然这项研究主要是在小鼠组织中进行的，但它可能也适用于人体组织。
这些发现使研究人员能够构建一个假设，即当巴雷特食管发育时，在细胞和分子水平上发生了什么。Shivdasani解释说:“Barrett食管及其引起的癌症在少数病例中，通常发生在食管的最底部，这里是正常的复层上皮和胃柱状上皮的交界处。我们的理论是，一些食管粘膜的损伤，如慢性胃酸反流引起的损伤，太严重了，食管上皮无法自行愈合。受损的区域需要某种屏障，所以胃上皮细胞就会到达那里封闭缝隙。当它们到达时，它们仍然是胃细胞，但当地环境触发了转录因子，从而诱发肠道特性。”
他继续说，这项研究可能最终会产生预防或减轻巴雷特食管的治疗方法。“要治疗这种性质的疾病，有必要确切地了解涉及什么类型的细胞。了解巴雷特食管细胞的真实身份及其分子触发因素是重要的第一步。”
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杂志
Genes & Development
DOI10.1101/gad.348983.121