图:如果r -环的展开受到损害，就会发生炎症反应。
遗传物质DNA会以多种不同的方式被破坏，从而导致癌症等疾病的发生。某些形式的DNA损伤与所谓的r环有关。这是三股结构，由两条DNA链和一条RNA链组成，其中一条DNA链形成环状。r -环的水平需要严格调控，以避免基因组的不稳定性和随之而来的损害。美因茨分子生物学研究所(IMB)的研究人员开发了一种新方法，使他们能够识别人类细胞中接近r环的蛋白质。他们发现，一种名为DDX41的肿瘤抑制蛋白负责防止r -环在细胞中积聚，这是预防基因组不稳定和后续疾病的重要机制。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。
r循环的水平需要平衡
我们的DNA包含了细胞运作所需的所有信息。它通常以双股螺旋的形式存在。所谓的r环是一种结构，当一个RNA链与两条DNA链中的一条结合时，导致另一条DNA链形成单链“环”。这些r -环对调节基因转录很重要，但不幸的是，它也增加了DNA损伤的风险，这反过来会导致基因组不稳定，并导致癌症。
为了找出细胞如何平衡r -环的形成以允许转录，同时又能将DNA损伤的风险降到最低，IMB的一组研究人员开发了一种新的方法，称为RNA-DNA接近(RDpRox)蛋白质组学，以筛选与r -环相关的蛋白质。这使得他们能够识别可能负责调节人类细胞中R-loop水平的蛋白质。
研究人员发现了一种名为DDX41的蛋白质，这种蛋白质在骨髓增生异常综合征和急性骨髓白血病患者中经常发生突变。当该团队通过实验降低了DDX41蛋白水平时，他们发现细胞DNA中的r环和双链断裂(DSBs)显著增加，这表明DDX41负责降低r环水平。进一步的分析表明，r环的增加主要发生在高表达基因的启动子上，许多r环增加的启动子也显示出dsb的增加。
包括佩特拉·贝利(petra Beli)教授和布莱恩·卢克(Brian Luke)教授在内的研究人员认为，DDX41突变细胞中积累的r环可能会干扰DNA复制或转录，佩特拉·贝利教授和布莱恩·卢克教授都是IMB研究小组的负责人，也是美因茨约翰内斯·古腾堡大学(Johannes Gutenberg University Mainz)发育生物学和神经生物学研究所的教授。因此增加了双链断裂导致癌症的风险。“通过识别人类细胞中接近r环的蛋白质，我们首次证明了r环积累的位点与DNA脆性增加的位点重合，”该项目的首席科学家佩特拉·贝利教授解释说。迄今为止，已经发现了612种这种蛋白质。“我们提出R-loop积累和基因组不稳定性相关的炎症反应可能导致DDX41突变的家族性AML的发生，”作者在《自然通讯》上撰文写道。这些发现也可能开启新的治疗策略，通过抑制DNA修复蛋白来治疗癌症。
文章标题R-loop proximity proteomics identifies a role of DDX41 in transcription-associated genomic instability