图:选择性激活AMpK酶会导致白血病细胞死亡(图中紫色部分)。
资料来源:Jér?me Tamburini / UNIGE
急性骨髓性白血病影响血液和骨髓细胞，是一种特别危险的癌症。超过一半的60岁以下的患者死亡。对于60岁以上的患者，这一比例上升到85%。来自瑞士日内瓦大学(UNIGE)和法国Inserm的一个团队已经确定了一种以前未知的机制，它可能导致新疗法的开发。AMpK是肿瘤细胞能量平衡的关键酶，选择性激活AMpK确实会通过触发细胞应激反应而导致它们的死亡。此外，科学家们已经成功地在这种疾病的动物模型中利用了这一能量缺口:两种药物的组合——其中一种已经上市——确实显示出了希望。然而，它们对白血病干细胞的疗效尚未得到证实，白血病干细胞有能力逃脱许多治疗，重新启动肿瘤生长。这些结果可以在杂志上找到细胞的报道．
杰罗姆?Tamburini副教授在医学和转化研究中心Onco-Haematology UNIGE医学院(CRTOH)和瑞士癌症中心情夫(SCCL)和巴黎大学教授正在研究肿瘤细胞的能量机制在急性髓系白血病。他对一种名为AMpK的细胞信号通路特别感兴趣。“AMpK是细胞能量水平的主要探测器，”Jér?me Tamburini解释道。“当能量缺乏时，这一途径就会被激活，并启动某些营养物质的降解，以产生必要的能量——这个过程被称为分解代谢。如果没有能量，任何细胞都无法存活，那么是否有可能在保留健康细胞的同时，有选择地操纵肿瘤细胞的这种机制来破坏它们呢?”
2015年，Jér?me Tamburini和他在巴黎Inserm的同事参与了葛兰素史克(GSK)实验室的一种药理成分——GSK621的开发，该成分在体外被证明是AMpK的一种出色的激活剂。Jér?me Tamburini解释说:“在这个初步的原理证明之后，我们必须破译工作中的生化机制，以便详细了解它们，特别是GSK621在白血病细胞中激活了哪些细胞途径，这是希望利用这一现象用于治疗目的的第一步。”
两种药物的有效结合
第一步是对人类肿瘤细胞进行基因表达分析，鉴定出一种酶pERK，这种酶对GSK621的存在特别有反应。这是内质网应激反应的关键因素，内质网是一种专门用于蛋白质和脂质代谢的细胞内结构。“AMpK的激活从而触发pERK的激活，接着是一系列导致细胞凋亡的反应，即细胞的程序性死亡，”Jér?me Tamburini解释道。“此外，GSK621对AMpK的激活使细胞对另一种药理药物venetoclax的作用敏感，这种药物现在广泛用于治疗急性髓系白血病，尽管单独使用时效果有限。”
然后，科学家们在携带人类肿瘤细胞的老鼠身上结合使用这两种药物，发现这种结合比单一疗法更有效地控制肿瘤的发展。虽然GSK621还没有被设计成药物，但其他产品目前正在临床试验中，以对抗代谢疾病，激活AMpK通路。Jér?me Tamburini解释说:“了解了其中的机制，我们发现了以前未知的潜在治疗靶点。”“我们现在将能够审查所有已知的对这些途径有影响的药物，并确定哪些组合将是最有效的。”
那么白血病干细胞呢?
白血病干细胞存在于肿瘤内的一小群细胞中，只有在最初的治疗成功后，才能通过其再次扩散肿瘤的能力来检测。复发的主要原因是，这些细胞对通常用于治疗白血病的治疗方法非常敏感。此外，还缺乏证据来确定大量激活AMpK对它们的影响。“在测试针对人类AMpK/pERK机制的药物组合之前，我们需要确定它们对白血病干细胞的作用，”作者总结道。
文章标题AMpK-pERK axis represses oxidative metabolism and enhances apoptotic priming of mitochondria in acute myeloid leukemia