英国生物库是一个大规模的数据库，收集了来自50万英国参与者的遗传和健康信息。去年，该数据库发布了新的数据——称为外显子组的基因组蛋白质编码部分的序列。研究人员分析了大约20万名参与者的全外显子组测序数据，现在发现了几种新的罕见基因变异，它们大大增加了患各种心脏代谢疾病的风险，甚至会导致各种心脏代谢疾病。
在发表在《Nature Genetics》杂志上的一项研究中，来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、盖辛格MyCode研究中心、再生遗传学中心和其他机构的研究人员研究了罕见的遗传变异对83种不同的心脏代谢疾病和特征的贡献，包括心力衰竭、糖尿病、肾病、还有高胆固醇。研究小组在这些变异和特征之间发现了57个显著的关联——其中一些是之前已知的，一些是新发现的。他们还表明，1%到2.4%的参与者携带与某些心脏代谢疾病有关的基因变异。
科学家们表示，这些发现证明了大规模外显子组全基因组测序的力量，并可能有助于其他旨在为这些疾病患者找到新的治疗方法和筛查方法的研究。
“令我着迷的是，我们能够从20万人口中提取这些常见和罕见疾病的信号，”该研究的资深作者之一、布罗德研究所(Broad Institute)心血管疾病倡议和精密心脏病实验室(precision Cardiology Laboratory)主任、马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)德莫拉斯心律失常中心(Demoulas Center for cardimias)主任、哈佛医学院(Harvard Medical School)教授帕特里克·埃利诺(patrick Ellinor)说。
除了GWAS在过去的十年中，全基因组关联研究(GWAS)已经确定了大量与疾病相关的遗传区域，但往往侧重于对疾病风险影响较小的常见遗传变异。该团队并没有分析整个基因组，而是把重点放在基因组的蛋白质编码区域，特别是使基因失效的罕见遗传变异，也称为“功能丧失”(LOF)变异。通过研究这些LOF变异，研究人员能够识别出在疾病中起重要作用甚至致病作用的基因，这可以帮助科学家更好地理解这些疾病背后的生物机制。
例如，该团队发现GIGYF1基因的罕见变异是导致2型糖尿病风险大幅增加的原因，GIGYF1基因是此前与2型糖尿病有关的许多基因之一。
该研究小组还评估并澄清了孟德尔基因导致疾病的风险。例如，他们发现分别与LDLR基因和pKD1基因变异相关的高胆固醇和慢性肾病风险显著增加。有了这么大的数据集进行分析，该团队还能够评估在参与者中发现某些心脏代谢疾病的罕见变异的频率。他们发现，1%到2.4%的人是潜在致病变异的携带者，可导致心肌病、心律失常、高胆固醇血症和糖尿病。科学家们相信，这一发现可以让我们深入了解普通人群中致病变异的频率。
为了在英国以外的人群中复制他们的发现，布罗德团队与盖辛格卫生系统和Regeneron遗传学中心的合作者合作，分析了来自生活在美国的近17.5万名参与者的数据。他们发现许多基因关联具有很强的复制性，这表明这些发现并不局限于英国生物库的数据。
“我们的发现可以帮助遗传学家和临床医生更好地了解致病变异所带来的相对风险，”布罗德心血管疾病倡议的访问学者肖恩·尤尔根斯(Sean Jurgens)说。“我们的发现也可能激励未来针对这些心脏代谢疾病的基因筛查的研究。”
Analysis of rare genetic variation underlying cardiometabolic diseases and traits among 200,000 individuals in the UK Biobank