“我们发现肌肉干细胞有各种各样的延伸，用来感知他们的环境，以对损伤作出反应，所有这些都是由piezo1蛋白控制的，”该研究的主要作者，Foteini Mourkioti博士说，他是整形外科的助理教授。“这与之前的观点相反，之前的观点认为肌肉干细胞只是圆形的，在未受损的肌肉中处于休眠状态。”

piezo1蛋白是在大约十年前被发现的，并在去年获得了诺贝尔奖，但它在骨骼肌中的功能在很大程度上还不为人所知。然而，当宾夕法尼亚大学的研究人员在肌肉干细胞中检测它时，他们发现它控制着细胞如何形成和协调它们对肌肉损伤的反应。

一般来说，肌肉干细胞被身体召唤来修复肌肉组织损伤。人们对它们是如何做到这一点的知之甚少，因为对它们的大多数研究都是通过实验室中的时间点观察完成的。但是Mourkioti和她的团队能够观察老鼠，并发现它们的肌肉干细胞有突起，它们用来相互交流，使它们看起来像神经元(神经细胞)。

Mourkioti的团队还发现肌肉干细胞存在于三种不同类型的平衡中:反应细胞(或活动细胞)、中间细胞和感觉细胞(更接近未分配的干细胞)。细胞越活跃，它们的突起就越少，而感觉干细胞通常有更多的突起。在受伤的过程中，研究人员观察到肌肉干细胞集中于它们的反应细胞的快速反应。如果损伤足够大或需要足够的时间，中间细胞，最终，感觉细胞会被引入来处理损伤，并相应地调整它们的形态。

实际上，如果肌肉干细胞像军队一样组织起来，突起较少(或没有)的反应细胞将成为“休克部队”，而突起4个或更多的感觉细胞相当于将军在前线部队被击溃时召集的预备队。当这些储备细胞被召集起来时，它们会改变形状，使突起减少。

杜氏肌营养不良症是一种遗传性疾病，其特征是持续的肌肉损伤，因此，需要持续的修复。研究发现，患有营养不良肌肉的老鼠的干细胞中有显著的piezo1水平低于那些没有营养不良肌肉的老鼠。当研究人员观察营养不良小鼠的肌肉干细胞对损伤的反应时，他们注意到从感觉状态到活动状态的转变有显著的延迟。细胞也有更厚更长的突起，这表明它们没有得到正确的控制。

实际上，如果没有一个能干的将军领导，肌肉干细胞大军就会陷入混乱，而修复杜氏肌萎缩症所造成的损伤所需的大量反应将会使其不堪负荷。

然而，通过这些观察，Mourkioti和她的团队相信他们发现了扭转局面的关键。

通过一种被称为Yoda1的小分子治疗，骨骼肌营养不良的动物体内重新打开了piezo1的通道。通过这个实验，他们注意到肌肉干细胞恢复了正常的结构和功能，肌肉再生能力比以前更强。

Mourkioti说:“尽管过去十年在治疗杜氏肌营养不良症方面取得了进展，但目前的治疗策略仍然没有考虑到肌肉干细胞。”“但如果我们专注于尽量减少干细胞耗竭和保持肌肉干细胞的再生能力，我们的工作表明，重新激活piezo1可能是关键，可以单独使用或与其他疗法联合使用。”

这项研究不仅对杜氏肌营养不良症有具体的意义，而且对其他因干细胞功能受损(包括自然衰老)而导致肌肉无力的患者也有好处。

Mourkioti和她的团队希望研究是否需要额外的注射治疗来维持肌肉干细胞的活性。他们还希望进一步研究piezo1在体内的功能，并在临床前营养不良动物模型中进行更多的试验，这些动物的体型与人类相当。

Mourkioti说:“更好地理解piezo1的工作方式可能有助于设计更精确的疗法。”

本研究部分得到了美国国家航空航天局(80NSSC19K1602)和美国国立卫生研究院/美国国立关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所(R01HL146662)的资助。

Journal Reference:

Nuoying Ma, Delia Chen, Ji-Hyung Leepaola Kuri, Edward Blake Hernandez, Jacob Kocan , Hamd Mahmood, Elisia D. Tichy, panteleimon Rompolas and Foteini Mourkioti. piezo1 regulates the regenerative capacity of skeletal muscles via orchestration of stem cell morphological states. Science Advances, 2022 DOI: 10.1126/sciadv.abn0485