细胞培养中造血干细胞和原白血病细胞的图片
今天发表在《Genes & Development》杂志上的一项新研究揭示了一种基因，它通常抑制肿瘤的形成，但在急性早幼粒细胞白血病(ApL)发病时被重新编程。ApL是一种侵袭性血癌，导致所有类型白血病的5-15%。
这一发现为开发药物铺平了道路，这些药物可以在癌症形成的早期阶段增强该基因的表达，在疾病变得无法控制之前将其阻断。
ApL的发生是因为染色体易位，即一条染色体断裂，其中一部分重新附着到另一条染色体上。在ApL中，这导致了早幼粒细胞白血病(pML)和视黄酸受体α (RARα)基因之间的基因融合事件。以前健康的干细胞开始表达一种新的蛋白质- pML/RARα -这阻止了它们的分化。最终，骨髓充满了被称为早幼粒细胞的异常白细胞，导致其他类型的血细胞短缺，阻止正常的血液生产。
ApL的治疗包括全反式维甲酸(ATRA)等药物，导致90%的病例进入缓解。然而，对于对这种治疗没有反应的患者，以及几年后复发的大部分患者，仍然需要新的治疗途径。
尽管染色体易位在引发该疾病中很重要，但对于pML-RARα如何改变细胞的基因组结构知之甚少。位于巴塞罗那的基因组调控中心（CRG）和国家癌症研究中心（CNAG-CRG）以及位于米兰的欧洲肿瘤研究所的研究人员使用了模拟人类ApL进展的小鼠模型来研究疾病发生和发展过程中细胞的变化。
他们发现pML-RARα引发了一系列改变，导致染色体结构支持的改变和转录的抑制，以及染色体区隔的变化，这些区隔可以“打开”或“关闭”基因组的特定区域。
在早期阶段受这些变化影响最大的基因之一是KLF4，它编码一种与DNA结合以控制遗传信息转录速率的蛋白质，也被称为转录因子。在ApL进展过程中，KLF4活性失活。研究人员发现，当细胞被操纵过表达KLF4时，它抑制了癌细胞的自我更新特性，并逆转了pML-RARα的作用所造成的影响。
“在急性早幼粒细胞白血病中，KLF4的过表达起到了肿瘤抑制剂的作用。我们的发现在现有治疗方法的基础上，为这种侵袭性疾病的治疗开辟了一条新的途径。在后续的研究中，我们观察到ATRA与KLF4过表达的结合可以抑制pML-RARa介导的癌症特征，这提示了一种潜在的治疗无反应或复发患者的方法，可以从这项工作中分离出来，”该研究的第一作者，之前是CRG的博士后研究员、Glòria Mas Martin说。
该方法是在CRG的Luciano Di Croce实验室开发的，也可以用于研究其他类型癌症的基因组结构的变化，据作者说，这可能揭示其他可能的尚未发现的治疗靶点。“引发癌症的步骤最有趣，因为它们相当于雪球变成雪崩。这种方法可以用来了解其他致癌蛋白质作为转录抑制因子的最初效应，从而开发出新的疗法，在机制失控之前针对其进行治疗。“