科学家们在一种被称为Lentzea flavaviverrucosa的土壤细菌中发现了一种潜在的抗生素药物开发候选物质。
随着耐药性和新出现的感染成为日益严重的全球健康威胁，对新型抗生素的需求正在激增。研究人员正在竞相重新检查一组被称为放线菌的微生物，它们是我们最成功的治疗方法之一。
圣路易斯华盛顿大学(Washington University in St. Louis)和夏威夷大学(University of Hawaii)的科学家从这种微生物中发现了一种潜在的抗生素药物开发候选物质，这种微生物被称为Lentzea flavaviverrucosa土壤细菌。他们将研究结果发表在4月11日那周的《美国国家科学院院刊》上。
“稀有放线菌是新的生物活性化合物的未充分开发的来源，”艺术与科学生物学助理教授、新研究的共同通讯作者Joshua Blodgett说。“我们基于基因组学的方法使我们能够识别一种不同寻常的肽，用于未来的药物设计工作。”
Joshua Blodgett，圣路易斯华盛顿大学生物学助理教授。
放线菌产生的生物活性成分构成许多临床有用药物的基础，特别是抗生素和抗癌药物。自20世纪40年代以来，制药公司分析了许多常见的放线菌，看看它们可能产生什么。如今，医院和诊所使用的所有抗生素中约有三分之二部分来自放线菌。
但其中一些微生物——被称为稀有放线菌——已经被编入目录，但到目前为止还没有进行广泛的研究。
“稀有”的定义并不是固定不变的，但这些放线菌往往比其他真菌更难在自然界中找到，而且它们可能生长得更慢，Blodgett说。由于这些和其他原因，许多罕见的放线菌还没有被完全鉴定为药物发现和生物技术目的。
Blodgett说，在罕见的放线菌中，Lentzea flavaviverrucosa脱颖而出。
他说:“它具有不同寻常的生物学特性，编码了不同寻常的酶学特性，推动了意想不到的化学反应的产生，所有这些都隐藏在一个很大程度上被忽视的细菌群中。”
Blodgett和他的合作者，包括夏威夷大学的共同通讯作者曹树耿，发现这种罕见的放线菌产生的分子对某些类型的人类卵巢癌、纤维肉瘤、前列腺癌和白血病细胞系具有活性。
科学家们最初发现Lentzea flavaviverrucosa是在寻找稀有放线菌时发现的，这种放线菌的基因特征表明它们可以制造哌嗪分子。Blodgett说，这些分子包含了一种不寻常的组成部分，这是潜在的类似药物活动的标志。
但随着研究人员深入挖掘，他们发现了一些其他的惊喜。
“从高水平上看，似乎基因组的一个区域可能会产生两种不同的分子。这只是有点奇怪，”Blodgett说。“通常我们会想到基因簇，一组基因就像制造单个类药物分子的蓝图。但在这个星系团中，似乎有太多的化学成分被预测了。”
早期的线索被证明是准确的。使用现代代谢组学与化学和结构生物学技术的结合，Blodgett和他的团队能够证明这种罕见的放线菌实际上从一组被称为超簇Superclusters的基因中产生了两种不同的生物活性分子。
Superclusters在生物学中很少见。这种特殊的Superclusters编码了两个不同的分子，这些分子后来在一个非典型的化学反应中被焊接在一起。
“大自然将两种不同的东西焊接在一起，”Blodgett说。“事实证明，针对几种不同的癌细胞株，当你把A和B结合在一起时，它会变成更有效的东西。”
参考文献:“Discovery of unusual dimeric piperazyl cyclopeptides encoded by a DSM 44664 biosynthetic supercluster” 11 April 2022, proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2117941119