前列腺癌是美国男性最常见的癌症。由于早期发现和雄激素剥夺治疗，许多患者可以活得很长。然而，尽管这种疗法有好处，但几乎所有患者最终都会产生耐药性和复发性疾病。在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上发表的一篇新文章中，莫菲特癌症中心的研究人员揭示了前列腺癌细胞通过雄激素受体蛋白的分子修饰而产生耐药性的机制，并确定了一种可能克服这种耐药性的治疗方法。
雄激素剥夺疗法几十年来一直是前列腺癌的主要治疗方法。这种疗法的目标是通过针对雄激素受体信号的手术或医学方法来降低雄激素水平，雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长。雄激素剥夺疗法大大提高了生存率，但几乎总是导致复发的疾病称为阉割抵抗前列腺癌。科学家发现，耐药性主要是由于通过不同机制重新激活雄激素受体信号，他们开发了新的药物，如enzalutamide和abiraterone，以克服这种耐药性。不幸的是，患者最终也会在相对较短的时间内对这些药物产生耐药性。对这些新一代药物的几种耐药机制已经确定，但这些修饰并不是在所有患者中都存在，这表明存在额外的耐药机制。
莫菲特研究小组与华盛顿大学圣路易斯分校的科学家合作，希望确定前列腺癌患者对enzalutamide和abiraterone的替代耐药性机制。他们进行了一系列的实验室实验，重点是雄激素受体的分子修饰及其与其他蛋白质和DNA的相互作用。他们发现雄激素受体在两个不同的位点上发生了化学修饰。首先，一种名为ACK1的蛋白质将一个磷酸基添加到雄激素受体蛋白上。这种化学修饰允许进行第二次修饰，在此过程中添加一个乙酰基。这种修饰发生在雄激素受体的一个位置，使它变得活跃，即使在enzalutamide存在。这些综合事件导致了一个正反馈循环，在此期间雄激素受体进一步提高自身水平，以及ACK1蛋白。
研究人员在小鼠实验中证实了这些分子修饰的重要性。他们证明，moffett设计的针对ACK1的ACK1抑制剂(R)-9b治疗小鼠对enzalutamide/abiraterone耐药的前列腺肿瘤可以抑制肿瘤生长，并降低ACK1、雄激素受体和由雄激素受体调节的其他关键基因的表达水平。重要的是，研究人员还表明，ACK1和修饰的雄激素受体在前列腺癌患者组织样本中的表达水平高于正常前列腺组织，并且它们的表达在癌症进展过程中不断增加。
“这些综合观察表明雄激素受体修饰事件和蛋白质相互作用对抗阉割前列腺癌的发展的重要性，”Nicholas Lawrence博士说，他是该研究的合著者，也是药物发现部门的高级成员。
该研究的合著者、化学生物学的科学主任Harshani Lawrence博士补充说:“确定一种ACK1激酶抑制剂能够阻止这两种修饰，而且ACK1抑制剂尚未进入临床试验，这些数据可能为复发性阉割抗性前列腺癌患者打开一种新的治疗模式，这是目前尚未满足的需求。”