图:德克萨斯大学达拉斯分校化学和生物化学副教授Jung-Mo Ahn博士合成了一种名为ERX-41的新化合物，利用其他药物此前没有针对的细胞弱点，可以杀死一系列难以治疗的癌症，包括三阴性乳腺癌。6月2日在线发表在《自然癌症》杂志上的一项研究描述了这项研究，该研究是在分离的细胞中进行的，在人类癌症组织中进行，在小鼠体内培养人类癌症。
图片来源:德克萨斯大学达拉斯分校
德克萨斯大学达拉斯分校(University of Texas at Dallas)的一名研究人员合成了一种新分子，利用此前其他药物没有针对的细胞弱点，可以杀死一系列难以治疗的癌症，包括三阴性乳腺癌。
6月2日在线发表在《自然癌症》杂志上的一项研究描述了这项研究，该研究是在分离的细胞中进行的，在人类癌症组织中进行，在小鼠体内培养人类癌症。
Jung-Mo Ahn博士是该研究的通讯作者之一，也是德克萨斯大学达拉斯自然科学与数学学院化学和生物化学副教授，十多年来一直致力于设计靶向细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的小分子。利用一种名为基于结构的合理药物设计的方法，他之前开发了治疗耐药乳腺癌和前列腺癌的潜在候选治疗化合物。
在目前的工作中，Ahn和他的同事们测试了他合成的一种名为ERX-41的新化合物对乳腺癌细胞的作用，包括含有雌激素受体和不含雌激素受体的乳腺癌细胞。虽然er阳性乳腺癌患者有有效的治疗方法，但对于缺乏雌激素、孕酮和人表皮生长因子2受体的三阴性乳腺癌(TNBC)患者，治疗选择很少。TNBC通常影响40岁以下的女性，其结果比其他类型的乳腺癌差。
安教授说:“ERX-41化合物不能杀死健康细胞，但不管癌细胞是否具有雌激素受体，它都能消灭肿瘤细胞。”“事实上，它杀死三阴性乳腺癌细胞的效果比杀死er阳性细胞的效果更好。
“这在当时让我们很困惑。我们知道它一定是针对TNBC细胞中雌激素受体以外的东西，但我们不知道那是什么。”
为了研究ERX-41分子，Ahn与合作者合作，包括共同通讯作者Ganesh Raj博士，德克萨斯大学西南医学中心Harold C. Simmons综合癌症中心的泌尿学和药理学教授，以及德克萨斯大学圣安东尼奥健康中心的妇产科教授Ratna Vadlamudi博士。前UTD研究科学家Tae-Kyung Lee博士在Ahn的生物有机/药物化学实验室参与了该化合物的合成。
研究人员发现，ERX-41与一种名为溶酶体酸脂肪酶a (LIpA)的细胞蛋白结合。LIpA存在于一种叫做内质网的细胞结构中，内质网是一种处理和折叠蛋白质的细胞器。
Ahn说:“为了让肿瘤细胞快速生长，它必须产生大量的蛋白质，这就给内质网造成了压力。”“癌细胞明显过度产生LIpA，比健康细胞多得多。通过与LIpA结合，ERX-41阻碍内质网中的蛋白质加工，内质网变得臃肿，导致细胞死亡。”
研究小组还在健康小鼠身上测试了这种化合物，没有发现任何副作用。
“我们花了好几年时间才找到究竟是哪种蛋白质受到了ERX-41的影响。这是最难的部分。虽然在很多地方都遇到了困难，但我们并没有放弃。”
“三阴性乳腺癌尤其危险——它针对年轻女性;这是积极的;而且它是耐治疗的。我真的很高兴我们发现了一些东西，有可能对这些患者产生重大影响。”
研究人员将这种化合物喂给患有人类癌症肿瘤的小鼠，结果肿瘤变小了。这种分子也被证明可以有效地杀死从肿瘤被切除的病人身上收集的人体组织中的癌细胞。
他们还发现，ERX-41对内质网应激升高的其他癌症类型有效，包括难以治疗的胰腺癌、卵巢癌和最具侵略性和致命性的原发性脑癌——胶质母细胞瘤。
“作为一名化学家，我与病人有些隔绝，所以这次的成功让我感觉我所做的事情可以对社会有用，”安说。
Ahn是ERX-41和相关化合物专利的共同持有者，这些专利已授权给总部位于达拉斯的初创公司EtiraRX，该公司由Ahn、Raj和Vadlamudi于2018年共同创立。该公司最近宣布，计划最早于2023年第一季度开始ERX-41的临床试验。
Ahn在这个项目上的研究得到了国立癌症研究所的支持，该研究所隶属于国立卫生研究院(1R01CA223828);德州癌症预防与研究所;以及韦尔奇基金会。
文章标题不依赖脂肪酶活性靶向LIpA是通过诱导内质网应激治疗实体肿瘤的一种策略Targeting LIpA independent of its lipase activity is a therapeutic strategy in solid tumors via induction of endoplasmic reticulum stress