癌症免疫疗法的各种创新显著提高了接受癌症治疗的患者的生存率，取得了临床成功。然而，对于免疫细胞浸润较少的“冷”肿瘤中由于癌细胞的免疫反应性较低，导致checkpoint抑制剂的反应率较低，研究人员尝试用各种方法将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤以提高免疫治疗的疗效。干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）是一种内质网膜蛋白，通过激活先天免疫反应能够在癌症免疫治疗中发挥重要作用。一旦STING被激活，会诱导细胞因子如干扰素(IFNs)的分泌，并激活T细胞介导的先天性免疫反应。激活的免疫系统会改变肿瘤的免疫表型，将其从对T细胞反应性低的“冷”变成了对T细胞反应性高的“热”，导致肿瘤微环境对T细胞的招募。多家全球制药公司一直致力于利用天然免疫调节蛋白STING来增加肿瘤的免疫反应性和免疫细胞对肿瘤微环境(TME)的浸润。然而，自从第一种STING激动剂ADU-S100的临床试验于2020年暂停以来，迫切需要开发新的STING激活剂。
韩国科学技术研究院(KIST）Sanghee Lee博士、韩国化学研究院传染病治疗研究中心(KRICT)博士Hyejin Kim博士宣布开发出一种新的小分子STING激动剂。文章近日发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上。
在研究中，科学家们设计并合成了 STING 调节剂，并对化合物4a和4c进行了表征，它们共享一个关键的氨基苯并咪唑（amidobenzimidazole）部分。体外实验中与STING 结合和基于细胞的活性测定，证实了它们能刺激 STING 下游信号传导和促进 I 型干扰素免疫反应，表明它们能够作为 STING 激动剂并具有激活STING的功效。体外代谢研究和化合物的药代动力学特性，促使研究人员继续在体内模型中研究了它们的抗癌活性。在 CT26 小鼠结肠直肠癌模型中，静脉注射化合物4a和4c显著降低了肿瘤体积，可有效抑制小鼠肿瘤细胞的生长。20%接受治疗的小鼠中肿瘤被完全消除，没有肿瘤。在4c处理的小鼠模型中还观察到了免疫记忆衍生的癌症抑制。免疫记忆可以抑制复发肿瘤的生长，而无需额外给药。最终，无瘤组在第一次治疗后未见肿瘤生长。目前的结果表明，这些化合物具有通过 STING 介导的免疫激活实现癌症免疫治疗的潜力。
现有的大多数STING激动剂都是瘤内给药，这限制了癌症治疗的广泛应用，而本研究中的化合物可以通过静脉注射给药。在进一步的药物开发方面，该制剂还可以应用于癌症的联合治疗和目前的标准治疗，如放疗、化疗、单药治疗。
李博士说:“每个人都梦想着战胜癌症；然而，治疗脑瘤等疾病的癌症免疫疗法的发展仍然有限。我们希望这项研究可以为免疫疗法应用有限的癌症提供新的治疗策略。”