当干细胞分裂时，它们有非凡的能力选择自我更新或成熟成特定的谱系。一项新的研究表明，组蛋白伴侣染色质组装因子-1 (caf1)是如何控制基因组组织来维持谱系的保真度的，这使得人们对每次干细胞分裂时如何保持特定谱系的特性有了更好的了解。

本研究探讨了在谱系分化过程中caf1如何影响染色质动力学和转录因子活性。越来越多的证据支持caf1在细胞命运维持中的重要作用，但caf1限制谱系选择的机制仍不清楚。

这项研究发表在《自然通讯》杂志上。

加州大学河滨分校生物化学助理教授Sihem Cheloufi博士说:“不同细胞的身份很大程度上依赖于更开放的基因组位点，因为只有位于这些区域的基因可能被表达并转化为蛋白质。”

切鲁菲补充说，为了在细胞分裂期间保持细胞的身份，必须将开放和封闭染色质的位置，或称“染色质组织”，忠实地传递给新的基因组副本，这项任务主要委托给caf1。

她说:“为了帮助caf1在细胞分裂过程中确保正确的染色质组织，一大批转录因子以DNA序列特异性的方式被吸引到开放区域，作为书签和招募转录机制来纠正谱系特异性基因，确保它们的表达。”“我们想知道在细胞分裂过程中，caf1在多大程度上需要维持细胞特异性染色质组织。”

作者们研究了既能自我更新又能转变为中性粒细胞-不分裂的免疫细胞的未成熟血细胞。他们发现caf1不仅对维持这些不成熟血细胞的自我更新至关重要，而且对保持它们的血统特征也至关重要。即使是caf1水平的适度降低也会导致细胞忘记它们的身份，并进入混合谱系阶段。更具体地说，作者表明caf1抑制“触发了髓系干细胞和祖细胞向混合谱系状态的快速分化”。

切鲁菲说:“缺少caf1的中性粒细胞干细胞变得更具可塑性，共同表达来自不同谱系的基因，包括那些红细胞和血小板。”“从发育生物学的角度来看，这非常有趣。”

在分子水平上，研究小组发现caf1通常会使特定的基因组位点保持紧致，对特定的转录因子，尤其是ELF1，难以接近。作者写道，caf1通过控制特定位点的染色质可达性，并限制ELF1转录因子在新可达的分化调控元件上的结合来维持谱系保真。

“通过观察染色质的组织，我们发现了大量异常开放的基因组位点，这些位点由于caf1的丢失而吸引ELF1，”加州大学河西分校生物化学系助理教授Jernej Murn博士说。“我们的研究进一步指出了ELF1在确定几种血细胞谱系的命运方面的关键作用。”

研究人员使用了从小鼠骨髓中提取的未成熟血细胞，并将其用于组织培养。他们使用小鼠模型在体内验证了他们的发现。

接下来，Cheloufi和她的同事们想要了解caf1在特定位置保持染色质状态的机制，以及这个过程在不同类型的细胞中是否有不同的工作方式。

切鲁菲说:“就像一座城市一样，基因组有特定的地标。”“想知道caf1和其他分子是如何精确地维持基因组的天际线的，这将是非常有趣的。“解决这个问题也可以帮助我们理解细胞的命运是如何以一种预测性的方式被操纵的。”考虑到caf1在DNA复制过程中包装基因组的基本作用，我们预计它将作为细胞身份的一般看门人。这在原则上适用于众多组织中的所有分裂细胞，如肠细胞、皮肤细胞、骨髓细胞，甚至大脑细胞。”

原文标题：

Regulation of chromatin accessibility by the histone chaperone CAF-1 sustains lineage fidelity