美国能源部布鲁克海文国家实验室的科学家和他们的合作者发现了一种对细菌致命的蛋白质。新发现的蛋白质可以作为一个模型，帮助科学家解开这些药物对细菌致命作用的细节，并可能为未来的抗生素指明道路。

这项新发现发表在《公共科学图书馆·综合》杂志上，题为《氨基糖苷类抗生素诱导的毒性异常蛋白多肽模型》。

研究人员写道:“氨基糖苷类抗生素在翻译过程中干扰同源tRNAs的选择，导致合成异常蛋白质，这是导致细胞死亡的最终原因。”然而，异常蛋白质的潜在毒性以及它们如何避免被细胞的蛋白质质量控制(QC)机制降解尚不清楚。这里我们报告水平的热休克转录因子(HS)σ32急剧上升后暴露的大肠杆菌氨基糖苷类卡那霉素(直),表明至少有一些异常的蛋白质合成的这些细胞被DnaK公认为基质,分子伴侣蛋白调节HS响应,细菌中主要的蛋白质QC途径。”

“确定细菌的新目标和控制细菌生长的替代策略将变得越来越重要，”布鲁克海文生物学家paul Freimuth博士说，他领导了这项研究。他解释说，细菌已经对许多常用药物产生了耐药性，许多科学家和医生担心这些耐抗生素细菌可能引发大规模疫情。

Freimuth说:“我们的发现离成为药物还有很长的路要走，但第一步是了解其机制。”“我们已经确定了一种单一蛋白质，它模仿了用氨基糖苷处理细菌时产生的异常蛋白质的复杂混合物的效果。这给我们提供了一种研究杀死细菌细胞的机制的方法。然后可能会开发出一种新的抑制剂来做同样的事情。”

研究小组发现毒性因子根本不是一种植物蛋白质。这是一条氨基酸链，蛋白质的基石，毫无意义。

当细菌的核糖体(细胞的蛋白质制造机器)将构成遗传密码的字母“错位”翻译时，错误地大量制造出了这条毫无意义的链。核糖体不是读取编码特定氨基酸的三个字母组成的代码块，而是只读取其中一个字母块的第二个字母和下一个三元组的第一个字母。这导致了错误的氨基酸的位置。

Freimuth说:“这就像从每个单词的中间开始读一个句子，然后把它和下一个单词的前半部分连接起来，产生一串胡言乱语。”

这种蛋白质让Freimuth想起了一种叫做氨基糖苷类抗生素。这些抗生素迫使核糖体在合成蛋白质时犯类似的“阶段性”错误和其他种类的错误。其结果是:所有细菌的核糖体都会产生胡言乱语的蛋白质。

“如果一个细菌细胞有5万个核糖体，每个核糖体都会产生不同的异常蛋白，那么这种毒性效应是由一种特定的异常蛋白造成的，还是由许多种异常蛋白的组合造成的?”这个问题几十年前就出现了，一直没有得到解决。”

新的研究表明，仅仅一个异常蛋白质就足以产生毒性作用。

Freimuth和他的团队发现，异常的植物蛋白激活了蛋白质质量控制的最初步骤，但直接需要降解异常蛋白的过程的后期阶段被阻断了。他们还发现，细胞的生命和死亡之间的差异取决于异常蛋白质产生的速度。

Freimuth说:“当细胞中含有许多编码异常植物蛋白的基因副本时，质量控制机制检测到蛋白质，但无法完全降解它。”“然而，当我们减少基因拷贝的数量时，质量控制机制能够消除有毒蛋白质，细胞得以存活。”

他指出，在用亚致死剂量的氨基糖苷类抗生素处理过的细胞中也会发生同样的情况。“质量控制反应被强烈激活，但细胞仍然能够继续生长，”他说。

“好消息是，现在我们有了一个已知的氨基酸序列的单一蛋白质，我们可以用它作为模型来探索这种机制，”Freimuth说。

Freimuth说:“下一步将是确定我们的蛋白质在膜通道复合物中的结构，以研究蛋白质如何抑制正常的通道功能。”