癌症，虽然是一个让人谈之色变的词，但是许多研究人员已经意识到，预防和早期诊断是避免这种致命疾病的最佳方法。

美国癌症研究学会（AACR）2022年年会的第一次全体会议于4月初在新奥尔良举行。会议上讨论了癌症预防的一个重要前沿领域——了解从癌症前体转化为恶性细胞的分子机制。该专题会议重点介绍了癌症筛查、风险分层和癌症易感性方面的进展。

三个未满足的需求

强生公司肺癌计划的全球负责人、波士顿大学的医学教授Avrum Spira博士表示，为了更好地为高风险的患者提供服务，研究人员必须解决三个关键的未满足需求。

他解释说，首先需要更好地识别癌症风险较高的个体，包括患有癌前病变的患者。其次是准确定义哪些高危人群会患上癌症，第三是开发出干预方法。“我们必须找到癌前病变发展成浸润性癌症的根本原因，”他说。

Spira博士认为，这种模式改变将需要全面整合信息，从遗传数据到细胞间如何互作，再到肿瘤微环境的空间描述。作为人类肿瘤图谱网络（Human Tumor Atlas Network）的一部分，美国国家癌症研究所正在支持癌前图谱（pre-Cancer Atlas）的开发，以此来表征从癌前状态到恶性状态的转变。

他介绍了一项绘制肺部鳞状细胞癌前病变的研究。这些病变在X光图像上显示为可疑区域，但它们往往位于肺部深处，因此很难进行活检。此外，一些病变会迅速发展为鳞状细胞癌，但另一些仍然是良性的，不需要侵入性的干预。“这些患者的医护准则是观察和等待，”Spira说。

Spira及其同事对连续活检获得的鳞状细胞癌前病变的RNA进行了测序，这揭示了疾病进展的基因表达图谱。单细胞RNA测序发现了部分免疫细胞的抑制性特征。在支气管刷检获得的细胞中，这种特征比较明显，而且可以通过miRNA（miR-149-5p）来靶向这种免疫抑制。这有望指导患者的治疗干预。

识别有风险的患者

Barrett食管（BE）是一种可能发展为食道癌的病变，对这种疾病的研究证明了诊断癌前病变并进行风险分层的不易。剑桥大学医学博士Rebecca Fitzgerald表示，大约40%到50%的食道癌患者会出现Barrett食管。然而，只有0.3%的Barrett食管患者会发展成癌症，这意味着需要更多的数据来确定癌症风险升高的患者。

为了便于采样，Fitzgerald博士首先开发出一项名为细胞海绵（Cytosponge）的技术，该技术无需内窥镜即可对食管细胞进行采样。患者吞下一颗维生素大小的胶囊，里面有一块附在绳子上的海绵。在胶囊溶解后，他们沿着食道将海绵拉回来，通过这种方式来采集细胞。

之后，研究人员对细胞进行检查，看看Barrett食管是否存在。他们检查了形态上的差异以及TFF3蛋白的表达。他们发现，TFF3的高表达和突变p53的存在是Barrett食管进展的强预测性标志物。

在一项临床预防试验中，Fitzgerald及其同事将存在BE症状的患者随机分配到接受标准治疗或接受细胞海绵检测。利用细胞海绵检测诊断出的BE患者数增加了10.6倍，其中13%的人TFF3升高并转诊到内窥镜检查，这表明该检测能够更灵敏地识别病变患者，并对他们进行更准确地分层，以便进行随访治疗。

“这种方法能够避免低风险患者占满了内窥镜检查的预约名单，因为你关注的是高风险人群，”她说。

了解病变的分子机制

生物标志物的开发往往取决于人们对病变或突变背后的基本生物学原理的认识。英国弗朗西斯•克里克研究所的项目负责人Veronica Kinsler博士对体细胞嵌合体（somatic mosaicism）的机制进行了深入研究。

带有体细胞嵌合体的个体在发育早期就会形成突变，因此他的一些细胞有突变，而另一些细胞则没有。有时，这些嵌合突变会模仿癌症中的突变。Kinsler的研究对象是一种称为先天性黑素细胞痣（CMN）的疾病，它通常由NRAS或BRAF基因中的嵌合突变驱动。这些患者皮肤上的某些区域出现大块的痣样斑块，而且患癌症的风险增加。

“嵌合疾病介于遗传性疾病和体细胞癌症之间，为研究致癌突变提供了独特的机会，”Kinsler谈道。例如，对于三分之一的先天性黑素细胞痣患者，他的家庭成员也患有这种疾病，故Kinsler及其同事从中发现了一种基因畸变，也就是X染色体上的一组DNA重复，使个体容易出现这些突变。

Kinsler还介绍了一项研究，其中研究人员发现致癌基因GNAQ和GNA11破坏细胞的分子机制与原先想象的不同。带有这些基因嵌合体的个体会在血管中形成钙沉积，这意味着钙信号通路的中断。他们在带有GNAQ和GNA11突变的细胞中证实了这一结果，并发现抑制钙离子通道CRAC可以减缓癌细胞的生长。

阻止癌症的发展

了解正常细胞通过哪些机制变成恶性细胞，这有助于加强我们对癌症的整体认识，同时也为研究人员开发新的癌症预防策略提供了思路。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Susan Domchek教授正在研究癌症易感基因BRCA1和BRCA2，这些基因中的突变会增加个体患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的风险。尽管对BRCA基因的研究已经持续了近三十年，但对于携带突变的患者，除了预防性手术之外，几乎没有其他的预防措施。

“为了降低风险而进行的手术对生活质量有很大影响，我们不应当满足于这些方法，”Domchek谈道。

最近，研究人员发现，与BRCA有关的癌症可能依赖涉及到RANK和RANKL蛋白的信号通路来持续生长，尤其是在疾病的早期阶段。Domchek及其同事正计划开展一项临床试验，以测试RANKL抑制剂denosumab（地诺单抗）是否可帮助携带BRCA突变的个体预防乳腺癌。

这项BRCA-p临床试验尚未在美国开放，但研究人员计划招募2,918人，并将他们随机分组，每六个月接受一次地诺单抗或安慰剂，时间长达五年。在后续的五年中，他们将监控参与者的乳腺癌进展。

“这是一个真真切切的例子，说明我们如何拦截癌症，”Domchek说。

Domchek还讨论了使用疫苗来预防癌症的可能性。治疗癌症的疫苗鲜少有成功，部分原因在于大多数肿瘤的周围存在免疫抑制环境。然而，在个体患上癌症之前就为其接种疫苗，有可能会解决这些问题。

据她介绍，一种这样的疫苗正处于临床开发阶段。该疫苗靶向了端粒酶基因hTERT，它几乎在所有人类癌症中都有表达。研究人员开展了一项I期临床试验，看看这种疫苗是否能预防带有BRCA突变的乳腺癌幸存者复发。试验结果证明了疫苗的安全性和免疫原性。

在此基础上，Domchek及其同事正准备开展一项临床试验，以测试hTERT疫苗在带有BRCA突变但未患癌症的个体身上的效果。“要证明这是可行的，我们还有很长的路要走，但这是一种大有前途的方法，”她说。