Roger S. Lo
癌细胞抵御杀死肿瘤的免疫细胞的一种有效方法是在其细胞表面注入一种被称为pD-L1的蛋白质。现在，由Roger S. Lo博士领导的UCLA Jonsson综合癌症中心的研究团队已经发现了一种降解肿瘤细胞表面pD-L1的方法，从而使肿瘤容易受到免疫攻击。这种方法，结合现有的疗法，可以提高转移性黑色素瘤和其他癌症的治疗反应，通过抑制当前疗法的耐药性。
加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学教授Lo和他的实验室团队首次发现，肿瘤细胞表面的pD-L1被一种名为ITCH的蛋白质破坏或降解。通过在美国国立卫生研究院的图书馆搜索小分子宝库，他们发现并部署了一个小分子，他们将其定性为ITCH激活剂。通过激活ITCH，小分子降解肿瘤细胞表面的pD-L1。在动物模型中，当这种小分子与现有疗法一起使用时，可以抑制黑色素瘤的复发。
减少pD-L1的积累可以清除肿瘤杀伤t细胞发挥作用的途径。“一旦ITCH被激活，它现在能够降解或破坏肿瘤表面的pD-L1，”Lo说。“一旦pD-L1降解，就会有更多活跃的T细胞帮助治疗更好地发挥作用。”
Lo和他的实验室一直专注于开发以突变为目标的治疗方法，因为常见的癌症突变通过过度激活所谓的MApK通路来驱动疾病进展。针对转移性皮肤黑色素瘤患者的MApK通路治疗与高反应率相关。然而，这种疾病通常会在一个被称为获得性耐药性的过程中复发，导致临床复发。
“在我们小组之前的工作中，我们发现使用mapk靶向治疗的黑色素瘤细胞在其细胞表面积累pD-L1。所以我们假设，如果我们找到了正常工作是降解细胞表面pD-L1的蛋白质，那么我们就有了如何降低用mapk靶向治疗的癌症中pD-L1蛋白水平的第一个线索。”
在与另一个由David Geffen医学院生物化学教授James Wohlschlegel博士领导的UCLA团队的合作中，研究人员确定ITCH是一种结合在pD-L1表面的蛋白质，并对其进行生物化学标记，以便被肿瘤细胞降解。在后续工作中，“我们很高兴能进一步找到这一知识帮助癌症患者的潜在途径。识别一种可以激活ITCH的小分子成为当务之急”。
pD-L1“被认为是一种通用的肿瘤规避机制，”Lo说，因此，一种降解pD-L1的疗法可能会在免疫肿瘤领域有广泛的应用。他指出，MApK通路是最失调的癌症通路之一，尤其是在恶性肿瘤如黑色素瘤和胰腺癌中。“这项研究提高了我们对如何结合突变和免疫靶向治疗癌症患者的知识。”
文章标题Enhancing pD-L1 Degradation by ITCH during MApK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance