去甲基化药物（HMA）目前被用于骨髓增生异常综合征（MDS）患者的一线治疗，并越来越多地用于其他疾病，但其作用机制尚不清楚。HMA可能会影响许多基因，并有可能激活一种致癌基因，但这一点到目前为止还没有明确证明。

为了验证这一点，布莱根妇女医院、哈佛干细胞研究所的研究人员及其合作者研究了HMA如何影响已知的致癌基因。他们发现，在多达40%的骨髓增生异常综合征患者中，HMA激活了癌胚蛋白SALL4，导致患者生存率低下，临床缓解的患者也是如此。这些结果可能适用于采用HMA治疗的其他癌症和疾病。

主要作者、布莱根妇女医院病理学系的Li Chai博士解释说，SALL4是一种胚胎干细胞基因和白血病干细胞因子，属于一类新的癌胚基因。功能获得性的SALL4转基因小鼠会发展成MDS和急性髓系白血病（AML），以及肝脏肿瘤。功能缺失研究表明，SALL4通过调控多条生存通路对癌细胞（包括白血病细胞）的生存产生重要影响。

“我们的数据表明，接受HMA治疗的骨髓增生异常综合征患者应当监控SALL4等致癌基因的去甲基化和上调，我们发现这些与预后不良有关，而这些患者应当接受额外的联合治疗，”她补充说。

Li Chai实验室从2003年开始一直在研究SALL4，她领导了一个围绕SALL4功能、机制、结构和靶向的研究项目。考虑到该基因独特的癌胚表达模式，她和合作者开创出一种突破性的方法，基于SALL4来分类和靶向癌症。他们以前的工作证明了在癌症中靶向这个基因的可行性。

原文检索

Demethylation and Up-Regulation of an Oncogene after Hypomethylating Therapy

May 26, 2022

N Engl J Med 2022; 386:1998-2010